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凝固異常症という用語は、凝固能亢進症や出血性疾患などの問題を示すことがあります。 この章では、後者に焦点を当てます。

凝固カスケードは、凝固因子、補因子および酵素複合体の複雑な相互作用であり、一次止血によって形成された最初の血小板栓を固めるフィブリン塊を生成することによって、二次止血を引き起こします。

凝固因子異常症の患者さんは、特に手術や出産などの困難な状況下で出血をコントロールすることが困難となる場合があります。 あるいは、無症状であっても、プロトロンビン時間（PT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）の延長など、検査で異常が検出される場合もあります。

診断アプローチおよび管理は、臨床的な状況によって異なります。 偶発的な臨床検査で凝固検査に異常があった場合、医師はまずその所見が臨床的な関連性を持っているかどうかを疑うべきである。 逆に、急性出血の患者さんでは、迅速な診断を行いながら、直ちに血管内蘇生を行う必要があります。 出血している患者さんでは、凝固因子障害に加えて、血小板や血管内皮の異常も考慮してください。

複数の凝固因子の低値、単一の凝固因子欠損、凝固因子を消耗するプロセス、凝固因子の阻害剤はすべて、不十分なフィブリン凝固形成、すなわち出血を引き起こすことがあります。

凝固異常症は、PTの延長、PTTの延長、またはその両方の延長に大別することが有用です。 PTTは内因性経路を評価するもので、VIII、IX、XI、およびXII因子の影響を受けます。 第II因子（プロトロンビン）、VおよびXは外因性経路と内因性経路の両方に共通しており、これらの因子に影響を与える過程は一般にPTとPTTの両方の障害を引き起こします。

二次止血の異常（凝固因子異常）による出血は、出血の時期や種類によって一次止血の異常（血小板異常）と区別することができます。

出血に関する患者の認識や記述の多様性を考慮すると、標準化された出血評価ツールの使用は、止血障害のある患者の評価に役立つと思われます。 過去の出血の重症度を判断するために、入院、輸血、再手術を必要としたエピソードについて具体的に質問します。

幼少期からの出血歴は、遺伝性の出血性疾患を示唆しています。 凝固障害が疑われる患者では、処方されたもの、市販のもの、ハーブを含むすべての薬物について尋ねることが非常に重要である。 これには、アスピリン、NSAIDs、クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、および抗血小板効果を発揮する他の薬剤が含まれます。 ワルファリンやヘパリン製剤は、二次的な止血の異常を引き起こします。

ビタミンKは凝固因子の代謝に必要です。 したがって、食事性または吸収不良によるこのビタミンの欠乏は、凝固障害の一因となる可能性があります。 例えば、嚢胞性線維症、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖症、セリアック病、炎症性腸疾患、短腸症候群などである。 ビタミンK依存性凝固因子は肝臓で合成される。 第II（プロトロンビン）因子と第X因子はPTとPTTの両方に影響を与えますが、第VII因子はPTにのみ影響を与え、半減期が最も短いです。 ヘパリンはアンチトロンビンIIIの作用を増強し、トロンビンおよび第Xa因子の不活性化を促進します。 PTTは未分画ヘパリンに対して非常に感度が高く、治療用ヘパリンレベルのモニタリングに使用されます。

凝固障害は通常、上記のような出血の臨床症状に基づいて疑われ、その結果PTとPTTを測定することが求められます。

PTまたはPTTが延長した場合、患者の血漿を正常血漿と混合して検査を繰り返し（混合試験といいます）、因子阻害剤の存在（PTまたはPTTが補正されない）または因子欠乏（PTまたはPTTが補正）の有無を区別することができます。

凝固障害が疑われる患者においては、評価の第一段階としてPTおよびPTTを測定します。 検体中の血液が少なすぎる、あるいはヘパリンの混入はPTやPTTの延長につながる可能性があります。 アーチファクトが除外されたら、クマジン、ヘパリン、直接トロンビン阻害剤などの抗凝固剤を使用していないかどうかを評価する。 混合試験により、因子欠乏症（混合試験で改善する）と阻害剤（混合試験で改善しない）を区別する。

因子欠乏が疑われる場合、以下の事実を念頭に置き、限られた数の因子をチェックすることにより、通常、病因を決定することができます：

• 第II因子（プロトロンビン）、VII、IXおよびXはビタミンK依存性である。

• 凝固因子の主な合成部位は肝臓ですが、内皮細胞や細網内皮系の細胞でも生産される第VIII因子は例外です。

例えば、混合試験で補正するPT延長患者で、肝臓疾患の証拠があるがビタミンK欠乏の危険因子も持っており、第VおよびVII因子を調べれば2つの可能性病因の区別がつく。 第V因子または第VII因子のいずれかが欠けるとPT延長の原因となるが、第V因子はビタミンK依存性ではないので、ビタミンK欠乏症では正常であるはずである。

同様に、PTおよびPTTが延長している患者において、第VIII因子は播種性血管内凝固症候群（DIC）と重症肝疾患の鑑別に有用である。 DICではすべての因子が消費されるため、第VIII因子は低値となります。

ガイドラインでは、術前のルーチンの凝固検査は推奨されていませんが、侵襲的な治療を予定している患者は、しばしば血小板数とPT/PTT検査で出血リスクを「スクリーニング」されます。 しかし、この検査室での「スクリーニング」は、決して患者からの出血歴の聴取に代わるものであってはならない。 PTとPTTが正常でも、外傷後に生命を脅かす遅発性出血が起こる出血性疾患（第XIII因子欠損症）があるため、「スクリーニング」検査が正常であっても、すべての患者に対して徹底した出血歴の聴取が推奨される。 出血歴も同様に周術期の出血を予測するのに不十分であることを示唆する証拠がある。 術前のヘマトクリット値および血小板値の測定は、胸部外科学会および心臓血管麻酔医学会が推奨している

上述のように、患者へのアプローチは臨床状況によって異なる。 凝固異常が疑われる急性出血の患者には、大口径の静脈アクセス、積極的な蘇生、輸血が必要であり、一方で、手術、インターベンショナルラジオロジー、内視鏡などの出血管理へのアプローチを計画することもあります。

基礎凝固試験の結果、凝固異常の存在が支持された場合（または大量輸血の場合）、以下の製品を検討することができます：

• 新鮮凍結血漿（FFP：Fresh frozen plasma）。 10-15 mL/kgから開始し、平均的な成人では通常3-5単位である。 1単位が250mLであるため、複数単位が必要な場合は体積過多が問題になることがあることを思い出してほしい。 FFPは血漿中に存在するすべての因子を含んでおり、特定の因子欠乏が判明している場合（例：第VIII因子欠乏が判明している場合、濃縮第VIII因子を使用）には、緊急に必要な場合を除き使用すべきではありません。 合併症としては、感染症、溶血性輸血反応、輸血関連急性肺障害（TRALI）、体積過多などがあります。 凍結沈殿はフィブリノゲン、第VIII因子およびvon Willebrand因子を豊富に含んでいます。 1単位のクリオプレシピテートは、1単位の血液中に存在するフィブリノゲンの量（約200～400mg）を含み、通常、血漿中のフィブリノゲンを7～10mg/dL上昇させます（正常止血の目標フィブリノゲン値は75～100mg/dLです）。

• ビタミンK：栄養性ビタミンK欠乏症の疑いがある場合、またはワルファリン使用の取り消しが必要な場合に使用する。 急性出血のない安定した患者では、INR値10未満での経口投与は推奨されない。 INR >10のビタミンK拮抗薬を服用している患者では、過敏症やアナフィラキシー様反応のリスクがあるため、経口ビタミンKの投与が望ましいとされている。 INRの上昇を伴う急性の大出血では、2012年のACCPガイドラインでは、4因子プロトロンビン複合体製剤（PCC）の投与とビタミンK 5-10mgの静注を推奨しています（Guyatt, 2012）。 米国で入手可能な4因子PCCはKcentraのみである。 そのため、一般的にはFFPが投与される。 血小板減少を伴うPTとPTTの延長がある場合、DICを疑う必要があり、迅速に認識し、根本的な原因（すなわち、敗血症、悪性腫瘍）を特定して治療する必要があります。 血小板、凍結沈殿物（フィブリノゲン）、新鮮凍結血漿（凝固因子）による支持療法がしばしば必要です。

  多量のFFPを投与するため、FFPによる治療では容積過多が副作用として知られています。

  軽度から中等度のPT延長に対するFFP輸血の有効性を明確に示した前向き無作為化試験はないが、この状況におけるFFP輸血のレトロスペクティブ研究は、INRの正常化または推定出血量の減少という点で有益であることを示していない。 例えば、INRが1.1～1.85の患者を対象としたあるレトロスペクティブスタディでは、FFP輸血によりINRが正常化したのは0.8％に過ぎなかった。

  FFP輸血に関する不明瞭な利益と既知の有害反応（TRALI、容量過多）を考慮し、INR上昇が軽度の患者では、プラズマ療法は慎重に吟味されなければならない

  Table I.

  アクリル

  長引く

  プロトロンビン時間	部分トロンボプラスチン時間	遺伝性
  正常	後天性第VII因子欠乏症第VII因子阻害剤ビタミンK欠乏症肝臓 疾患ワルファリン
  正常	長引く	出血を伴う第VIII因子欠損症（血友病A）第IX因子欠損症（血友病B）第XI因子欠損症フォンウィルブランド病出血と関係ない第XII因子欠損症プレカリクレイン欠損症高値分子重量キニノーゲン欠乏症	出血を伴う第VIII因子阻害剤第IX因子阻害剤後天性フォンウィルブランド病ヘパリン出血を伴わない抗リン脂質 抗体症候群（ループスアンチコアグラント併用）
  長期化	第2因子（プロトロンビン）欠乏症第5因子欠乏症第1因子欠乏症遺伝性 フィブリノゲン欠乏症遺伝性ジフィブリノゲン血症複合因子欠乏症	第2因子（プロトロンビン）阻害剤第5因子阻害剤第X因子阻害剤フィブリノゲン阻害剤後天性フィブリノゲン欠乏症 欠損症後天性ジフィブリノーゲン血症アミロイドーシス（後天性第X因子欠損症）DICA高度の肝臓疾患超療法ヘパリン超療法ワルファリン

  DIC: disseminated intravascular coagulation

  Table II.

  第一次止血障害

  	第二次止血障害
  Etiology	血小板機能不全血管内皮異常	凝固因子異常
  タイミング 外傷後の出血	即時性	遅延性
  特徴的な出血部位	粘膜部 surface	Deep tissionsJoints
  Physical exam findings	PetechiaeEpistaxis	Large, 中枢性自然斑状出血 Hemarthrosis

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