進行すると、転移性がんは胸部リンパ節や胸膜という胸腔内の粘膜に浸潤しています。 このような状態になると、体液の分泌と吸収の正常なサイクルが妨げられ、体液が溜まって肺が圧迫されることになります。 この液体は、漿液性タンパク質、がん細胞、リンパ球および骨髄性免疫細胞で構成されており、悪性胸水（MPE）と呼ばれています。 胸水が貯まると、咳から生命を脅かす呼吸困難や低酸素症までさまざまな症状が現れますが、最終的に患者さんが亡くなるのは、腫瘍の攻撃的な性質によるものです。 上皮性癌は介入を受ける患者の約80％を占め、余命は3～12カ月である。 米国におけるMPEの発生率は年間15万例を超えており、全身および局所の幅広い治療アプローチが検証されているにもかかわらず、現在のベストプラクティスはドレナージによる緩和に限定されている。 胸腔内の腫瘍と免疫細胞の相互作用により、胸腔は上皮間葉転換（EMT）と最も攻撃的な薬剤耐性腫瘍細胞の出現を促進するインキュベーターになるというのが我々の主張である。 本コメンタリーでは、MPE患者に対する胸膜内免疫療法アプローチの必要性を説いている。 胸膜腔の免疫環境と腫瘍と免疫細胞の複雑な相互作用に対する我々の理解は、この疾患を治療するためのより合理的な免疫療法アプローチを示唆している。
Therapeutic use of pleural-infiltrating T cells (PIT)
最近の臨床試験では、MPEと悪性腹水由来の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）をシスプラチンと組み合わせて使用したと報告した。 滲出液由来のTILはシスプラチン単独より無増悪生存期間が長く、QOLが良好であった。 免疫療法と化学療法の併用は、多くの細胞障害性薬剤が適応免疫の重要な側面である細胞増殖を阻害するため、やや直感に反している。 しかし、制御性T細胞（Treg）は、従来のCD4+T細胞よりも白金系併用化学療法に感受性があることが示されており、Tregによる抗腫瘍免疫の抑制からの解放をもたらす可能性がある。 滲出液由来のTILは、原発腫瘍や固形転移の生検から得られたTILと比較して、いくつかの重要な利点を有している。 MPEや腹水からのT細胞収量は生検よりも桁違いに多いため、必要な継代回数が少なく、培養時間も短い。悪性胸水T細胞（PIT）は全TILの断面を表しているが、固形腫瘍由来のTILは空間的に不均一で、生検部位によって機能や特異性が異なる可能性がある . その豊富な量から、PITを活性化シグナルに生体外で短期間暴露することでプライム化し、拡大せずに再定着させることができるかもしれません。
Immune checkpoint inhibitors in MPE
PD-L1 は悪性中皮腫や他の悪性腫瘍に発現しており、抗PD-L1抗体で標的化できる可能性がある。 NSCLC MPEからのT細胞は、非悪性対照と比較して、PD-1、TIM-3、およびCTLA-4の発現が増加しており、おそらくPD-L1+腫瘍関連M2マクロファージによって分泌される滲出液中の高レベルTGF-βが原因であると考えられる。
Toward Effective Localized immunotherapy therapy
MPEにおいて従来の免疫療法の試みが失敗しているのは、胸腔が腫瘍細胞と免疫細胞が腫瘍の利益のために相互作用する隔離された環境であることが明らかになりつつあるからである。 胸膜腔では、創傷治癒を促すサイトカインやケモカインが集中し、腫瘍、マクロファージ、中皮細胞のjuxtacrine相互作用は、その近接性によって有利に作用している。 その結果、T細胞エフェクターは抑制または死滅し、マクロファージは血管新生と転移を助けるM2プログラムに移行し、攻撃的で侵襲的なEMT腫瘍表現型が促進されるという創傷治癒環境が永続することになる。 IL-2のようなタンパク質生物製剤は、胸膜内に投与されると高濃度を維持し、局所濃度は血漿の数千倍となる。 血漿から胸膜へのタンパク質の移動も、より少ない程度ではあるが阻害され、胸水と血漿のタンパク質濃度の比は、その分子量に反比例する。 このことは、胸腔、腹腔、間質に入りにくい抗体医薬の全身投与に大きく関係する。
The pleural secretome
MPEの無細胞漿液成分には、サイトカインやケモカインが豊富に含まれている。 MPEの分泌サイトカインの大部分はTh2様で、IL-10、VEGF、TGFβなどを含み、抗腫瘍エフェクター反応を阻害して創傷治癒の環境をさらに促進する。 興味深いことに、多面的なサイトカインであるIL-6とその可溶性受容体成分sIL-6Rαは、MPEに最も多く存在するサイトカインの一つである。 IL-6は腫瘍のほか、胸膜中皮細胞や間質細胞でも産生される。 IL-6とIL-10は腫瘍細胞におけるPD-L1の発現を増加させる。 IL-6のシグナル伝達は、IL-6Rα（CD126）とIL-6Rβ（CD130）からなる受容体複合体を通して行われる。 IL-6Rβはユビキタスに発現しているが、IL-6Rαの発現は主に白血球と肝細胞に限定されている。 正常な生理状態では、IL-6は可溶性のIL-6Rαに結合し、膜結合型のIL-6Rβと複合体を形成するトランスシグナルによって、強力な全身作用を媒介する。 IL-6のトランスシグナルは、卵巣癌の悪性腹水や乳癌胸水において腫瘍の攻撃的な挙動や進行を促進し、非小細胞肺癌ではEMTを促進することが示されており、魅力的な治療ターゲットとなっている。 IL-6Rαに対するモノクローナル抗体であるTocilizumabは、関節リウマチの治療薬として認可されており、がん関連悪液質およびサイトカイン放出症候群の治療に実験的に使用されている。 胸膜内投与は、全身への影響を最小限に抑えながら、胸膜免疫環境の分極に大きな影響を与える可能性がある。
Juxtacrine interactions
胸膜腔におけるT細胞、マクロファージ、中皮細胞、腫瘍の接近と高濃度は、細胞-細胞接触とjuxtacrineシグナル伝達に好都合である。 例えば、腫瘍上のCD90とEphA4がそれぞれマクロファージ上のCD11bとEphrinに結合することでEMTを促進することなどが挙げられる。 同様に、腫瘍および胸膜マクロファージに発現するPD-L1およびPD-L2は、T細胞上のPD-1に結合し、アネルギー、誘導制御性T細胞（iTregs）の発生、およびアポトーシスを促進する . 胸膜腫瘍に発現する他のリガンド、例えばTIM-3に結合するCEACAM1は、PITに発現する免疫チェックポイントレセプターと相互作用する可能性があります。 日常的に治療的に排出されるMPEは、他の転移環境では観察が困難な相互作用に関する独自の窓を提供している。