Abstract
35年来の重症慢性骨盤痛症候群（CPPS）で，薬物療法や他の専門医の治療にも十分な効果が得られなかった患者について報告する。 継続的な慢性疼痛に加え，明らかな誘因のない疼痛増強が1週間にわたり繰り返された。 私たちとの最初の相談のとき、患者は特に激しい痛みの段階にあった。 彼は4種類の鎮痛効果のある薬を服用していた。 治療的局所麻酔（神経治療）としては、プロカイン1％を恥骨上注射し、膀胱前庭神経叢に浸潤させました。 わずか数分後、痛みは著しく減少した。 効果を維持し，さらに高めるために，さらに6回注射を行った。 患者は徐々に薬を減らし、止めていき、それ以来、痛みや不快感から解放された。 これは，長年異なる治療法に抵抗性を示してきたCPPS患者において，局所麻酔薬（LA）を用いた膀胱神経叢への治療的浸潤が成功した最初の報告である。 考えられる説明は、痛みと神経原性炎症を維持する正のフィードバックループが、LA浸潤によって破壊されることであろう。 このことは、疼痛処理システムの新たな組織化（自己組織化）につながる可能性がある
1. はじめに
慢性骨盤痛症候群（CPPS）-男性では慢性（細菌性）前立腺炎（CP）とも呼ばれる-は、痛みと機能的泌尿器障害を特徴とする共通の臨床症候群である。 米国国立衛生研究所（NIH）はCPPSをカテゴリーIIIの前立腺炎（（I）急性細菌性前立腺炎、（II）慢性細菌性前立腺炎、（III）慢性前立腺炎／CPPS、（IV）無症状炎症性前立腺炎）に分類しています＜9917＞＜3671＞エピデミオロジー。 CP/CPPSの有病率は2～10％で、人生の5年目に最も高くなる。 一般に、腹部、会陰部、陰茎、精巣の深部に痛みが生じる。 排尿障害、残尿感、恒常的な尿意切迫感、ポラキシー尿、夜間尿、空尿障害を伴う膀胱閉塞、病的な便意や肛門の異物感などの症状を引き起こすこともある。
Etiology CPPSの病因は不明である。 前立腺の炎症の組織学的徴候と疾患の相関はない。
診断および鑑別診断。 CPPSは、国際的に標準化された診断手順がなく、除外診断である。 除外されるのは、特に慢性細菌性前立腺炎、尿道炎、尿路性器悪性腫瘍、狭窄、膀胱機能障害を伴う神経障害、および心理的要因である
治療の選択肢。 治療方針に関する国際的なコンセンサスはない。 ほとんどの患者は、細菌性前立腺炎を疑い経験的に抗生物質を投与され、しばしばα遮断薬を併用される。 さらに症状軽減のための薬剤や対策が施され、場合によっては理学療法や心理的ケアも行われる。
Anatomy of the Autonomic Nervous System in the Lesser Pelvis of the Male ……男性の小骨盤の自律神経系。 尿管、膀胱、精嚢、前立腺の神経支配は、主に自律神経系を介して行われる。 交感神経と副交感神経の線維は、下腹神経叢で交錯している。 前立腺と膀胱につながる線維は、臓器の近くで、密接に関連した膀胱・前立腺神経叢（「膀胱・前立腺神経叢」）を形成している。 また、侵害性交感神経求心性神経は内臓系求心性神経の軸索と平行に走行している。 症例報告
大学病院の泌尿器科専門医によりCPPSと診断され、局所麻酔薬による疼痛治療（神経療法）のために紹介された55歳の男性について報告する。 病歴と所見
初診時、患者は35年前の湿った地下室でのパーティーの後から痛みなどの不調が始まり、それ以来消えないことを訴えた。 その夜，排尿痛と排尿困難が出現し，前立腺，肛門，会陰部に永続的な異物感の痛みを認めた。 さらに、尿道の灼熱感、尿の流れの若干の減少、頻度の異なる夜間頻尿を訴えた。 継続的な慢性疼痛に加え、患者は1週間から1ヶ月間、明確な誘因のない疼痛増加のエピソードに悩まされていた。 全体として、痛みとその他の症状は時間とともに進行しました。
長年にわたり、様々な泌尿器科専門医の検査が行われ、様々な経験的抗生物質療法と鎮痛剤による治療が何度か試みられました。 また、神経刺激療法が適用され、両精嚢の試掘手術と肛門の拡張手術が行われた。 これらの対策はいずれも痛みなどの症状の改善には至りませんでした。
初診時，患者は特に疼痛が強い状態であったため，泌尿器科医からLAによる疼痛治療の試行を依頼された。 前立腺、肛門、尿道の周辺に永続的な痛みと不快感があり、頻尿、排尿障害、夜間頻尿（一晩に10回以上）を伴っていた。 このため、生活の質は大きく損なわれていた。 9年前から鎮痛効果のある抗てんかん薬ガバペンチン，非ステロイド性抗炎症薬ジクロフェナク，オピオイドのオキシコドン，痛み止めの三環系抗うつ薬アミトリプチリンを服用していたが，この間，尿道炎，排尿障害，夜間頻尿（夜間10回以上），排尿困難などの症状が出現し，患者は絶望していた．
National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) は39点（痛み：18点、排尿症状：10点、QOLへの影響：11点）であった。 直腸触診では、最近実施した超音波検査で50mlの残尿が検出されたのと同様に、前立腺は目立たず、小骨盤に痛みを感じていた。 PSA値は0.4ng/mlと判明した。
2.2. 治療とその後の経過
治療は、1％プロカインを右と左に各5mlずつ恥骨上注射し、膀胱前庭神経叢に浸潤（神経療法に準ずる）しました。 この注射では，穿刺部位は恥骨線（pecten ossis pubis）の真後ろ，交感神経の中心から5cm外側とする。 穿刺方向は、内側、尾側ともに45°とする。 針先は常に植物性神経線維が存在する傍大動脈結合組織の腹膜外に留まる必要がある。
最初の注射のわずか数分後、痛みは患者が長年経験したことのないレベルまで著しく、持続的に減少しました（彼自身の言葉で：すべての症状の90％の改善）。 その後数日間、痛みやその他の症状がさらに顕著に減少し、持続しています。 2週間後の診察では、NIH-CPSIは11点（痛み：3、排尿症状：4、生活の質への影響：4）でした。 効果を維持し、さらに高めるために、プロカインの恥骨上注射を、最初は月1回、その後は隔月で計6回実施しました。 注射のたびに痛みは減少し続け、痛みや不快感から解放されるまでとなった。 再発の頻度は少なく、強さもかなり弱く、期間も平均3日とかなり短くなった。 無症状期間も長くなった。 患者は自発的にジクロフェナックとオキシコドンを減らし、5回目の診察で両薬剤を完全に中止しました。 7回の治療でガバペンチンとアミトリプチリンも止めることができ、不快感（NIH-CPSI：0点）がない状態が続き、精神的・社会的にも良い影響を与えた。
2.3. 副作用
副作用は認められなかった
3. 考察
3.1. 病態生理学的考察
我々の知る限り、LAによる膀胱膿瘍神経叢への浸潤によって難治性CPPSの治療に成功した最初の記述である。
慢性疼痛と炎症の発生と維持には、交感神経系が重要な役割を担っている。 様々なメカニズムが関与し、時にはポジティブフィードバックによって互いに増幅され、神経細胞の機能的・構造的変化をもたらす。 CPPSにおいても、以下に述べるような病態メカニズムが関与していると考えられている。 侵害刺激に対する反射反応
内臓および体性侵害の求心性神経は、脊髄で同じ多指向性後角ニューロン（wide dynamic range neurons/WDRニューロン）に収束する。 そこから以下のような回路が分岐している。 (1) 側角を経由して植物核に至り、内臓、皮膚、筋肉系を支配する交感神経の遠心性神経が活性化する。 (2) 前角を経由して骨格筋組織に至る。 これは、対応する投射部において、痛み、筋緊張の亢進、関連する内臓の調節障害、また、循環の変化、皮膚緊張の亢進、特定の皮膚部位の痛覚過敏（末梢感作）を引き起こす可能性がある。 これがさらに交感神経活動を亢進させる（ポジティブフィードバック）
3.1.2. 交感神経-求心性結合と交感神経萌芽
以下に述べる過程は、上記の正帰還をさらに増幅させることにつながる。 これらの反復ループの発展における重要な要因は、「交感神経-求心性カップリング」として知られている。 病的な状態では、末梢の交感神経の遠心性ニューロンと求心性の侵害受容ニューロンとの間に、一種の短絡を生じさせる感覚的結合が起こることがある。 侵害受容性求心性神経はアドレナリン受容体を発現しているため、ノルエピネフリンに感受性があり、その結果、遠位の交感神経系が遠位の侵害受容性神経系に接続され、交感神経活動の亢進により侵害受容性求心性神経が興奮し、痛みの知覚が生じる。
交感神経の萌芽として知られるプロセスも、炎症状態において交感神経線維が侵害性求心性神経の後根神経節（DRG）にバスケット状の構造を形成するという、類似の正のフィードバックをもたらします。 ポジティブフィードバック（反復）の観点からは、このような状況下では、さらなる軽微な刺激（末梢または中枢）があれば、激しい痛みを誘発するのに十分であると考えられる .
3.1.3. シナプス長期増強（LTP）
侵害受容の過程で増加した神経細胞活動は、脊髄レベルや交感神経節において、感作過程の意味でシナプス長期増強（LTP）を引き起こす可能性がある。 シナプス伝達が変化することで、シナプス前刺激が一貫してシナプス後反応の増強につながるのである。 このような神経可塑性の変化（「痛みの記憶」）により、痛みの原因が消失した後も痛みが発生し続けることがある。 実際、患者さんは、痛みの増強は突然、つまり身体的、精神的な誘因なしに起こったと報告している
3.1.4. 抑制機構
ゲートコントロール理論は、後角の痛みの入力制御を扱っている。 太いAβ線維の活動は、抑制性介在ニューロンを通じて、末梢の侵害受容性求心性神経と後角ニューロンの間の移行を抑制する。 一方、側副神経である細いAδ線維とC線維は、このシナプス前抑制を打ち消し、侵害刺激が妨げられることなく伝達されるようにする（「門が開く」）。 大脳皮質と脳幹によって制御される下行性経路は、通常、後角ニューロンにシナプス前抑制をかける（「ゲートが閉じる」）。
炎症性疼痛状態の共通の特徴は、下行性抑制が低下することである。 ネガティブな感情も下行性抑制を打ち消し、結果として侵害受容信号の脳への伝達を増加させる。 神経免疫学的相互作用
疼痛に加え、炎症もCPPSの一部である。 交感神経系は免疫学的プロセスに影響を与える。 炎症性サイトカインは、特定の条件下で、免疫細胞上のα1Aアドレナリン受容体の発現を誘導し、ノルエピネフリンによってインターロイキン（IL-）6、IL-1β、腫瘍壊死因子（TNF）α、およびIL-8の産生の増加を誘導することが可能である。 その結果、好中性顆粒球の集積が増加し、体液性免疫反応が引き起こされる。 交感神経節後軸索は、ノルエピネフリンに加え、サブスタンスPなどの神経ペプチドや様々なプロスタグランジンを分泌している。 侵害受容性 C 線維は、サブスタンス P、ニューロキニン A、カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) などの神経ペプチドを末梢で分泌している。 これらの神経ペプチドは、血管拡張を誘導し、血漿の血管外遊出を伴う血管透過性の増加、平滑筋細胞の緊張の調節、直接的な炎症促進作用（神経原性炎症）などをもたらす。 IL-1β は交感神経節におけるサブスタンス P の合成を増加させ、求心性神経終末からのサブスタンス P の分泌を促進する。 リンパ球やマクロファージはサブスタンスPを産生・分泌し、さらに神経原性炎症の正のフィードバックループを引き起こします。 局所麻酔薬の治療的注射の作用機序
局所麻酔薬（LA）の上手な注射（神経療法）は、さまざまなレベルで説明した病理メカニズムを直接妨害するために使用できる。
繰り返し使用すると、病的に正のフィードバックに閉じ込められた神経反射アークを短期的に中断することによって、疼痛処理システムの自動調節が可能になるかもしれない。 臨床的な観察によると、これは構造的な交感神経-求心性結合を解消する可能性もある。 プロカインを含むLAは、自発的な活動が亢進した脊髄神経節において交感神経の萌芽を抑え、細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼを阻害することで間接的にシナプスの長期増強の誘導を防ぐことが明らかにされています 。 また、LAによる侵害受容性ニューロンの感作遮断を繰り返すことで、神経中枢の可塑的変化（「痛みの記憶」）を調節することができる。
痛み抑制系（ゲートコントロール）の場合、ゲートを閉じることが目的であるはずだ。 これは注射治療で2つのメカニズムによって達成することができる。 (1) ピンピックで太い繊維を活性化し、(2) LAで細い繊維を抑制する。 さらにリドカインとプロカインは低濃度で、脊髄の優勢な抑制性受容体であるグリシン受容体、および脊髄のシナプス前抑制を媒介する受容体の機能を増強する 。
LAはまた、抗炎症特性を持ち、上記の交感神経を介した神経原性炎症を制御することができる。 その効果は炎症カスケードの異なるレベルで展開し、異なる炎症メディエーターの合成と放出に影響を与える。
最後に、LAは、抗菌、抗ウイルス、抗真菌性である。 しかし、これはCPPSにおいては例外的であり、通常、感染症がないためです。 プロカインの利点
私たちがプロカインを注射治療に使うのは、他のLAに比べていくつかの利点があるからです。 その結果、100年以上にわたって長期の副作用が報告されていない。 新しい長時間作用型のLAでは、副作用のプロファイルはあまり好ましくない。 さらに、注射治療の効果は、LAの薬理作用時間に依存しない。 それどころか、生体の早期の自己調節を可能にするためには、痛みや炎症における正のフィードバックをできるだけ短く中断させることが重要である 。 また、アミド構造のLAとは対照的に、エステル構造のプロカインは交感神経溶解作用だけでなく、薬理作用によっても注射部位の微小循環を促進させる。
プロカインは拡散性が低いため、効果は局所に限られ、コントロールしやすい。 プロカインの95％は局所的にシュードコリンエステラーゼによって分解されるため、代謝にほとんど負担がかからない。 結論
我々の発見と考察は、CPPSの病態生理において、多数の正のフィードバックループ（交感神経系によって維持されている「ビチオシ循環」）が、痛みと神経原性の炎症プロセスにおいて重要な役割を演じていると示唆した。 正帰還ループは、プロカインによる注射治療（神経治療）により解除することができ、疼痛処理システムを再編成する機会を与えることができます。 このような病態と局所麻酔薬の注射治療の作用機序は非常によく一致しており、後者はCPPSの論理的治療法であると思われる。 この新しい治療法が一般化されるかどうかは、臨床試験で確認されなければならない。
略語
| CGRP: | Calcitonin gene-related peptide |
| CP: | 慢性前立腺炎 |
| CPPS: | 慢性骨盤疼痛症候群 |
| DRG.P | |
| 慢性前立腺炎 | |
| Dorsal root ganglia | |
| IL: | Interleukin |
| LA: | Local anesthetics |
| LTP: | Long-term potentiation |
| TNF: | Tumor necrosis factor. |
同意
著者は、症例報告に記載された患者が、症例報告の掲載にインフォームドコンセントを与えたことを確認する。