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Study design

Randomised, multicenter, double blind, placebo-controlled, group-sequential non-inferiority trial（無作為化多施設共同プラシーボ対照非劣性試験）。 試験プロトコール（v 5.0、2018年11月）は、「標準プロトコール項目」に準拠した。 Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

37のフランスのレベル3産科ユニットが参加します（追加ファイル1）。

Inclusion criteria

以下の基準をすべて満たす女性が試験に参加することが可能である。

• 年齢18歳以上

• 単胎妊娠

• 最初のベータメタゾン注射がすでに行われている

• 最初のベタメタゾン注射時の妊娠週数 < 32週

• 担当の産科医または助産師からインフォームドコンセントを得ていること。妻

除外基準

女性は、以下の基準のいずれかに該当する場合は、試験の対象外となります。

• すでにベタメタゾンのフルコースを受けたことがある。

• 最初の注射が血管内ルートで行われている

• 早産である場合。

  • ○子宮頸管拡張が4cm以上であること。 または

  • ○超音波による子宮頸管長が20mm以上

• 染色体異常や主要胎児奇形

3305

• フランス語があまり理解できない

試験介入

標準的な完全投与群の女性には、2回目の筋肉内注射として11.5mgを投与します。3305>

実験的半量投与群の女性には、最初のベタメタゾン注射の24時間後に2回目の血清生理食塩水を筋肉内注射する。

ACSの救助コースが妥当な両群の女性には同じ治療群から「救助コース治療パック」を割り当てる。

試験手順（図1）

募集

試験情報シートは、ベタメタゾンの最初の注射の後、すべての適格女性に配布されます。 2回の注射の間の24時間の間に、研究チームのメンバーからカウンセリングを受け、インフォームド・コンセントを求める前に、家族と研究について話し合うことが推奨されます。 1

治療の割り当てと盲検化

母親の同意を得た後、無作為化は、ウェブ上のアプリケーションと安全なアクセスを使用して、2度目の注射直前に行われます。コンピュータによって作成された無作為順列ブロックのリストに従って完全または半量のグループに1対1の割合で行われます。 無作為化は、産科単位と妊娠期間（28週以前または以降）により層別化されます。 無作為化リストは中央でコンピューターにより作成され、ウェブベースのアプリケーションにより、適切な割付の隠蔽が保証されています。 データベースが完成し、ロックされるまでは、研究チームのいかなるメンバーも割り付け順序を知ることはできない。 患者、医療従事者、およびアウトカム評価者は、割り付けに対してマスクされる。 3305>

Unblinding procedures

Unblinding is requested by any reason considering the investigating doctor by essential:

• the DRCD in a emergency other situation in during the work day and working hours, addressed to DRCD’s project referral.これは、治験責任医師が、必要不可欠と考えられる理由があれば、昼間の勤務時間中に、緊急以外の状況で治験責任医師に電話で連絡し解除を求めるもので、治験責任医師のプロジェクト照会先となります。

• 緊急の場合（盲検化が必要な緊急事態を参照）、週末、銀行休業日、DRCDが休みの日、DRCDで盲検化ができない場合

女性のフォローアップ

女性はランダム化から出産までフォローされます。

Neonatal follow-up

早産児は新生児科の医師が1日目、生後48時間、2日目から7日目、28日目に、満期新生児は産科の医師が1日目と生後48時間目にフォローアップ訪問を行う。 これらの訪問時に、新生児科医は、主要および副次的なアウトカム指標である新生児の生命維持および換気パラメーターを評価する。 最後の研究訪問は、満期産の新生児については退院日に産科で、早産で生まれた新生児については月経後37週（PMA）以降に新生児科で実施される予定である。 この訪問時に、新生児科医により副次的なアウトカム指標が評価されます。

長期小児フォローアップ

認定神経心理学者による小児の神経発達評価は3歳時に計画されていますが、今回のプロトコルに含まれるものではありません。

アウトカム指標

主要アウトカム指標

主要評価基準は，生後48時間以内に外因性気管内サーファクタントを必要とする重症呼吸窮迫症候群（RDS）と定義される。 3305>

二次評価基準

二次評価基準は、満期産児の場合は退院までの新生児期、未熟児の場合はPMA37週までに測定されます。

• 呼吸窮迫症候群は、最初の72時間以内に、少なくとも24時間にわたる持続的気道陽圧および/または補助酸素の使用、または機械的換気の使用と定義される。

• 一過性の新生児頻呼吸は、24時間以内に解決され、連続気道陽圧および/または補助酸素を必要とするものと定義される。

• RDSの重症度に関連する転帰。

  • ○最も適切な吸入酸素分率（FiO2）、

  • ○最大適切な平均気道圧（MAP）。

  • ○人工呼吸の使用と期間,

  • ○酸素療法の使用と期間,

  • ○妊娠後36週以降の酸素療法が必要である。

• 他の未熟児誘発性合併症に対するベタメタゾンの影響に関する成績。

  • ○退院前の新生児死亡*,

  • ○新生児集中治療室への入室。

  • ○ドパミン、エピネフリン、ドブタミン、ノルエピネフリンなどの強心剤の使用,

  • ○気胸。

  • ○動脈管開存症（内科的治療または外科的治療を要する）,

  • ○気管支肺異形成（PMA36週における持続陽圧もしくは補助酸素、または機械換気が必要）,

  • ○NECおよびベル分類によるグレード ..,*

  • ○IVH および Papile 分類によるグレード ,*

  • ○ 嚢性脳室周囲白質軟化症…………………………,

  • ○ 生後ステロイド（吸入または全身性）の使用、

  • ○ 抗VEGF治療またはレーザー*を必要とする未熟児網膜症。

  • ○最初の自宅退院までの入院期間,

  • ○重症RDS、IVHグレード3および4、NECグレード≧2、抗VEGFまたはレーザーで治療した未熟児網膜症なしの生存率,

  ＜2522>○自宅退院までの入院期間,

  • ＜2522>○最初の病院での入院期間。

• ベタメタゾンの潜在的有害事象に関するアウトカム

  • ○出生時体重、

  • ○出生時頭囲、

    〈6340〉 ○出生時体長。

  • ○早期発症の敗血症の疑いまたは確定で7日以内に抗生物質による治療を受けたもの、

  • ○低血糖で7日以内にグルコースまたはグルカゴン経口投与または点滴を必要としたもの。

  *印のアウトカムは、各中間解析でモニターされる4つの安全性アウトカムです。

  データ収集と管理

  追跡データは、訓練を受けた臨床研究技術者が、電子的ケースレポート・フォーム（eCRF）を使用して収集します。 フォローアップの対象から外れた女性を避けるため、特に調査センター外で行われる場合は、出産を追跡する。 3305>

  機密保持とデータの取り扱い

  データはフランスの法律に従って取り扱われる。 eCRFは、サービスプロバイダーにより、ウェブナビゲーターを介して安全な電子システムにホストされ、各研究者と臨床研究技術者の個別のパスワードで保護されます。 参加者の識別情報は、機密保持のため、無関係な文字列に置き換えられます。 運営委員会は全試験データセットにアクセスすることができる。 臨床試験データベースファイルは15年間保存される。 3305>

  統計解析

  サンプルサイズ

  ベタメタゾン50%減量レジメンの非劣性を調べるために、半量と全量の間の失敗率の差が4%を超えないという対立仮説を検証します（相対リスク1.20に相当します）。 この非劣性マージンは、GROGの研究者、新生児科医、および本試験の方法論者の間で合意されたもので、4％の差は、各群間で臨床的に妥当な最小値であり、プラセボに対するβ-メタゾン全量投与の効果の70％を維持することに相当すると考えられています。 実際、フランスのEpipage2試験（2011年）では、単胎妊娠で妊娠32週以前に生まれた、ベタメタゾンに曝露された新生児の62％が、外因性サーファクタントを投与されています。 無作為抽出された女性の33％（保守的仮説）が実際に32週以前に出産すると仮定すると、ベタメタゾンの全投与レジメンを受けた対象妊婦の20％が、外因性気管内サーファクタントを必要とする重症RDSの新生児を持つと推定されました。 文献によると、ACSはプラセボと比較して、RDSの平均相対リスク0.66（95％CI 0.56～0.77 ）に関与しています。 ベタメタゾンを全量投与した場合の重症RDSの有病率を20％と仮定すると、全量投与とプラセボの過去の差の上限（すなわち、0.67×（0.20-0.20/0.77））の67％を維持するには、4％のマージンが必要です（相対リスク（20＋4）/20＝1.20として表せます）。 したがって、非劣性仮説を検証するためには、各治療群で1571人の患者が必要であり、1サイドのタイプ1エラーは0.025、検出力は0.80、非劣性マージンは4％に等しい。

  解析集団

  非劣性試験で推奨されているように、主要な非劣性統計分析は、意図-治療とプロトコルごとの原則に従って行われる 。 intention-to-treat集団には、どのような治療を受けたかにかかわらず、無作為に割り付けられた治療群に属するすべての無作為化患者を含める。 per protocol（PP）解析は、参加資格、介入、結果評価の点でプロトコルを満たした参加者のみを対象とする。女性は、参加資格基準を満たさない場合、無作為化後に介入を受けなかった場合、反対群の介入を最初のコースまたは救援コースとして受けた場合、介入が過剰投与または静脈内投与である場合、この解析から除外される。 また、無作為化された最初のコースを受けたが、不完全な救助コースを受けた女性は、無作為化されたアームで分析される。

  中間解析

  倫理的な懸念として、（i）高リスク集団（妊婦および早産新生児）の研究、（ii）ベタメタゾン投与量の減少による重症RDS児の割合の増加の可能性がある。 (iii) 予期される組み入れ期間（30ヶ月）、(iv) 固定解析の予定乳児数（n = 3142）、(v) 生後48時間で測定される主要エンドポイント、停止規則を設定できる逐次データ解析法を使用します。 解析は、intention to treatに基づき、主要評価項目に達した新生児300人ごとに行われる予定です。

  1. i. 主要評価項目における実験群の劣性、
  2. ii.主要評価項目における実験群の劣性、

     主要評価項目における実験群の劣性、

  3. III.試験中止の理由。

     Non-inferiority of the experimental group on the primary outcome,

  最終的に、最大11の分析が計画されている。

  主要アウトカムについては、αおよびβ支出関数による非劣性順序計画が、第一型エラーおよび第二型エラーをそれぞれコントロールするために使用されるだろう。 境界曲線の推定には、KimとDeMetsが提案し、JennisonとTurnbullが一般化した単調関数を選択した 。 境界曲線の臨界値は各中間解析で定義される。 各中間解析では、全用量と半用量の治療失敗率の差の最尤推定値をこれらの臨界値と比較し、試験中止の必要性を確認する。

  その逐次主要解析に加えて、4つの安全性アウトカム（上記*印のあるもの）の割合と比率を確認する。 新生児死亡、IVHグレード3および4、NECグレード2以上、抗VEGFまたはレーザー治療による未熟児網膜症）を推定し、実験群における潜在的な増加を検出するために実施する。 これらの推定は、全体集団と、予想される有病率がサブグループごとに異なるため、出生時の妊娠年齢別（28週以前、28週から32週、32週以降）に行われる。 2群は女性および新生児の特徴を比較する。 定性的変数は、各治療群の患者数およびパーセンテージでまとめる。

  最終的な主要非劣性統計解析は、中間解析に参加しなかった患者を含め、試験に登録されたすべての新生児について実施される。 両群で観察された失敗率の差とその両側信頼区間を推定する。 差の最終的な境界は、最終的に組み入れた女性の数に対応する臨界値と比較され、非劣性を主張するか否かが決定されます。 信頼区間と非劣性のマージンを示す図が、主要アウトカムに関する結果の要約に使用される。

  事前に指定された他の副次的アウトカムに関する分析は、2群間の推定と比較で構成される。 群間差の95％信頼区間が構築される。 カテゴリー変数についてはχ2検定またはフィッシャーの正確検定、連続変数についてはStudent検定またはMann-Whitney-Wilcoxon検定を用いて、有効性条件に従って全投与と半投与のレジメンを比較する。 これらの統計学的検定はすべて両側検定とし、統計学的有意水準は5％（両側）とする。

  サブグループ解析

  予定されているサブグループ解析は以下の通り：

  • 出生時の妊娠年齢（28週以前に出生、28週から32週の間、32週以降）

  • 新生児の性

  それらのサブグループに対して、繰り返し行う予定です。

  • 全投与量と半投与量の差の信頼区間を用いた一次解析。

  • 次の二次解析：死亡、IVHグレード3および4、NECグレード≧2、または抗VEGFまたはレーザーで治療した未熟児網膜症、重症RDSのない生存、IVHグレード3および4、NECグレード≧2、または抗VEGFまたはレーザーで治療した未熟児網膜症を、上記のように2側検定を使って検討します。

  これらの分析では、Holm-Bonferroni法を用いて分析の多重性を調整する予定です。.4; SAS institute）およびR（V 3.4.2）ソフトウェアを用いて行う。

  試験運営委員会

  試験運営委員会は、調整医師（TS）、科学ディレクター（OB）、生物統計学者（MU）、方法論者（CAIおよびCAS）、スポンサーおよびデータ収集と管理を担当する部門の代表者によって構成されている。 彼らは治験の組織と調整に責任を負う。 3305>

  安全性モニタリング

  試験の安全性は、中間解析のたびに、あるいはスポンサーや運営委員会から追加解析が要求されたときに、独立データ安全性モニタリング委員会（DSMB）によって評価される。 DSMBには、産科、新生児学、臨床試験方法論の分野の専門家またはその代表者が参加する。 初回会合時に、DSMBは、その方法論が参加者の安全性に適合していることを検証する。 各 DSMB 会議の前に、すべての有害事象の完全なリスト、および上記のような集団の説明と中間解析の結果を含む統計報告書が提供されます。 各会議において、DSMBは、女性または新生児に予期せぬまたは受け入れがたいリスクがあると判断した場合、あるいは中間解析が非劣性または無益性を示唆した場合、試験を一時的または確実に中止するよう助言することができます。 3305＞＜6910＞普及政策＜375＞＜2522＞普及政策については、運営委員会が計画を決定する。 出版用に提出された原稿の著者資格は、国際医学雑誌編集者委員会（International Committee of Medical Journal Editors）が定義した基準に従うものとする。