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歯科患者の不安は、治療の妨げ、遅延、または防止につながる可能性があります。 不安な患者は治療が困難で、恐怖心のないリラックスした患者と同様に治療に反応しないことがある。 治療を可能にするために、一部の歯科患者に鎮静剤を投与することが必要な場合がある1,2。歯科治療中に鎮静をもたらす多くの薬剤が歯科医に利用可能である。 理想的には、短い歯科治療（30～90分）のために鎮静を必要とする患者には、この期間だけ鎮静をもたらし、その後すぐにその効果を失う薬物で治療することである。 この条件を満たす可能性のある薬物は、トリアゾラム（ハルシオン、ファイザー）とザレプロン（ソナタ、ワイス・ラボラトリーズ）の2つである。 本稿では、歯科治療時の鎮静剤としての有用性に着目し、トリアゾラムとザレプロンを比較した（表1）。 トリアゾラムとザレプロンの比較

TRIAZOLAM

Triazolam は通常 6 時間未満で活動する短作動のベンゾジアゼピン鎮静・催眠剤である3。 ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパムと同じ薬物クラス

のメンバーである。 Triazolamは、歯科治療における意識的鎮静、不眠症の短期治療、および時差ぼけを経験する個人のために使用されています。 トリアゾラムは、規制薬物法スケジュールIVの薬物であり、依存のリスクは低から中程度である。 通常、鎮静剤の投与量は1回当たり0.125mgまたは0.25mg（経口投与）である。 この薬物は静脈内または筋肉内の形態では入手できない。

トリアゾラムは、アミノ酸のガンマ-アミノ酪酸（GABA）によって直接活性化される神経伝達物質受容体を阻害することによって、神経軸のあらゆるレベルを抑制する。4 体重計算による投与は日常的に行われていない。その代わりに、経験的にトリアゾラムが0.125-または0.25mg用量として投与されている。 平均的な有効量は0.25mgですが、高齢者、複雑な病歴のある患者、体格の小さな人には0.125mgが推奨されます。 副作用のリスクを最小限に抑えるため、トリアゾラムの総投与量は1回の投与で0.5mgを超えてはならない。

腸内酵素およびミクロソーム肝酵素がトリアゾラムを代謝する。 チトクロームP450酵素ファミリーは、薬物の生体内変換の主要な触媒である。 12のサブグループがあり、そのうち最も優勢なのがCYP3Aです。 トリアゾラムは、最初にCYP3Aによる水酸化触媒作用によって代謝され、クリアランスはこの酵素に高度に依存します。 親化合物はα-ヒドロキシトリアゾラムという活性代謝物に変換され、速やかにグルクロン酸に抱合されるため、臨床的に有意な効果の残存を防ぐことができます。 不活性な抱合グルクロニド代謝物は尿中に排泄され、少量の非代謝物も排泄されます。4,5 重度の肝機能障害により、トリアゾラムの代謝が低下し、血漿中濃度が増加する可能性があります。 血漿中消失半減期は1.5～5.5時間で、経口投与後2時間以内にピーク（1～6ng/mL）を示します。4,5

CYP3A酵素に影響を与える薬剤および化学物質はトリアゾラムの臨床効果を変化させる可能性があります。 エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、シメチジン（十二指腸潰瘍や胃潰瘍の治療薬）は血漿濃度の上昇を引き起こし、トリアゾラムの臨床効果を増大させる可能性があります。 ヒト免疫不全ウイルスの治療に用いられるウイルス性プロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビルおよびリトナビルは、トリアゾラムのクリアランスを損ない、呼吸抑制などの臨床効果を増大させます。6-8 ケトコナゾールおよびイトラコナゾールなどの抗真菌剤は、トリアゾラムを含む多くのベンゾジアゼピンの持続時間を延長させます。 カルシウム拮抗薬のミベフラジルはCYP3A4の強力な阻害剤であり、血漿中のトリアゾラム濃度を上昇させます。 一方、経口避妊薬、プロトンポンプ阻害薬、ラニチジンは、トリアゾラムの作用を高めることがありますが、この作用は CYP3A の阻害とは関係がない可能性があります11。 抗結核抗生物質リファンピン、抗けいれん剤カルバマゼピン、フェニトインは酵素誘導によりベンゾジアゼピンの代謝を増加させ、その効果を低下させる。5

トリアゾラムの使用は胎児の発達、特に妊娠初期に影響を与える可能性がある。 この薬物は胎盤関門を通過し、先天性奇形の発生に関与しているとされる。 妊娠中は禁忌であり、研究により胎児異常が証明された場合、または有益性を上回る胎児リスクの証拠がある場合にはカテゴリーxの薬物に分類される。13

いくつかの熱帯果物とジュース（例えば、グレープフルーツ、タンジェリン、ライム）は、薬の代謝に影響を与えることが示されている。 多くのベンゾジアゼピンは、グレープフルーツ、ライム、スターフルーツなどの果物を摂取した後に血漿濃度の上昇を示す14,15。阻害は、肝臓のCYP3A酵素活性ではなく、腸に影響すると考えられ、2～3日間回復しない可能性がある16。 グレープフルーツ・ジュースはトリアゾラムの血漿濃度を25％上昇させます。13 カバ、カモミール、カメリア、メラトニンなど鎮静効果のあるハーブは、トリアゾラムの鎮静効果を高める可能性があります。 ハーブの薬物相互作用に関する研究はほとんどないため、ハーブの鎮静剤とトリアゾラムを併用する場合は注意が必要である。 実際、Skatrudによる研究では、2～4mgのトリアゾラムは心臓や呼吸動態を抑制しなかった。6 しかし、非常に高用量では、この薬物は低酸素駆動の低下を引き起こし、呼吸性アシドーシスにつながる可能性がある。 慢性閉塞性肺疾患の患者では、トリアゾラムは低酸素または二酸化炭素ナルコーシスを誘発する可能性がある。 睡眠時無呼吸症候群はトリアゾラムの鎮静の禁忌である；無呼吸エピソードの重症度を高め、低酸素症、肺高血圧、心室負荷の増大を引き起こすことがある4

トリアゾラムは前向性健忘を引き起こす。 鎮静された患者は、歯科処置の記憶がないか、あるいは限定的な記憶しかない場合がある。 歯科患者によっては、歯科治療の記憶がほとんどないことが望ましい場合もあれば、それを厄介なことと考える人もいる。 さらに、小児に対するトリアゾラムの使用はFDAによって承認されていませんが、このコホートにおいて研究されています19-21

エタノールとトリアゾラムの相加的鎮静作用は、深刻な過鎮静、CNS抑制、死亡を引き起こすことがあります22トリアゾラム使用中はアルコールを避けるよう患者に助言することが必要です。 3343>

トリアゾラムの過量投与の症状は、傾眠、錯乱、協調運動障害、不明瞭な言語、発作、昏睡である25。トリアゾラムの過量投与は、フルマゼニル（ロマジコン、ロシュ・ラボラトリーズ）で治療する。 トリアゾラムは、ベンゾジアゼピン系化合物であるこの薬によって拮抗され、中枢神経系のベンゾジアゼピン結合部位を選択的にブロックすることで作用し、効果を改善させることができます。 フルマゼニルは静脈内投与が承認されているが、舌下、粘膜下、鼻腔内など他の経路も研究されている26-28。過量投与時の治療には、バイタルサインの監視、胃洗浄、気道確保、静脈内輸液投与などの他のステップも含まれる。 フルマゼニルを使用する場合は、過量投与の徴候がなくなるまで、0.2mgを2～3分かけて静脈内ルートで段階的に投与する必要がある。 1～5 mgの累積投与で患者が反応しない場合は、ベンゾジアゼピンの過量投与ではない。 バルビツール酸系、三環系抗うつ薬、エタノールによる過剰摂取の場合、フルマゼニルは有効ではない。

トリアゾラムの舌下投与は歯科医師にとって有利な場合がある。 この投与経路では、初回通過代謝をある程度回避でき、副作用を増加させることなく、より高い抗不安効果を得ることができる。29 より効果的かつ即効性を得るために、歯科治療の前夜に就寝時に0.25mg、予約時間の1～2時間前に再度舌下投与するよう患者に指示することが可能である。 投与当日は、患者を車で送迎し、車の運転や機器の操作をしないように戒める必要がある。 患者は歯科医師から、脱力感、頭痛、目のかすみ、めまい、吐き気、嘔吐、心窩部痛、下痢、関節痛、胸痛、失禁などの症状について質問されなければならない。 ザレプロンはピラゾロピリミジン系の鎮静剤で、その化学構造はベンゾジアゼピン系、バルビツール系、その他の催眠剤とは関連がない。 ザレプロンは、5mgおよび10mgのカプセルで提供されています。 経口意識的鎮静のための通常用量は10mgですが、低体重者、高齢者、肝障害または腎障害のある患者には、より低用量の5mgを使用することができます。 20mgを超える用量は推奨されない。

ベンゾジアゼピン系と同様に、ザレプロンはγ-アミノ酪酸（GABA）受容体に作用する。 具体的には、脳内のGABA A受容体複合体のαサブユニット上のω1受容体に優先的に結合する証拠があります。 これにより、ザレプロンに鎮静作用が備わったと考えられています。 化学的および薬理学的には、ゾルピデム（アンビアン）およびゾピクロン（イモバネ）に関連している。31

ザレプロンは親油性で、経口投与後約1時間で血漿濃度のピークを迎え、急速に吸収される。 本剤は広範な初回通過代謝を受けるため、経口バイオアベイラビリティは投与量の約30％である。 ザレプロンは肝臓で代謝され、未変化体として尿中に排泄される割合は1％未満である。 ザレプロンは血液中に均一に分布し、血管外組織にも多く分布しています。 ザレプロンは主にアルデヒド酸化酵素によって 5-oxo-zaleplon に変化しますが、チトクローム P450 (CYP) 3A4 によって desethylzaleplon および 5-oxo-desethylzaleplon に変化する割合は少なくなっています。 これらの代謝物はいずれも薬理活性はない。

ザレプロンの血漿中消失半減期は1時間である。 代謝されたザレプロンの約70％が尿中に、約17％が糞便中に検出される。 ザレプロンは排泄が早く、単回投与後の残存副作用の発生率が低いため、歯科用鎮静薬として好まれています。 経口バイオアベイラビリティが比較的低く、全身での代謝が著しいにもかかわらず、ザレプロンの高い効力により、10mgの投与で効果を発揮します33

本剤に対する過敏性が知られている患者には禁忌とされています。 うつ病の患者には慎重に使用する必要があります。 エタノールや、イミプリミン、チオリダジンなどの中枢神経抑制剤との併用で効果が高まることがある。 親油性が高いため、高脂肪食をザレプロン経口投与と同時または直前に摂取すると吸収が延長され、空腹時の摂取と比較して血漿中濃度が35%低下し、その結果効果が減弱することがある。

軽度から中程度の肝障害を有する患者ではザレプロン5mgまで減量する必要がある。 重度の肝障害のある患者には、ザレプロンを投与してはなりません。 肝硬変患者では、経口投与時のクリアランスが70～87％低下し、薬物利用率が著しく上昇しました。30 ザレプロンは、腎障害のある患者では十分に研究されていません。 ザレプロンのわずか1％が尿中に未変化で排泄されるとはいえ、重度の腎疾患を有する患者には投与すべきではありません。

ザレプロンはスケジュールIV薬に分類され、妊娠中の使用における危険因子Cに該当します。 本薬剤は、胎児への潜在的なリスクを考慮することなく妊婦に使用するべきではありません。 安全性が確立されていないため、小児への使用は禁忌です。

アルデヒド酸化酵素およびCYP3A4酵素の阻害剤は、ザレプロンの作用を長引かせる可能性があります。 フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、リファンピンなど、CYP3A4を増強する薬剤は、その効果を減じるか、または効かなくすることがあります。 CYP3A4 を阻害するエリスロマイシンまたはケトコナゾールを併用すると、ザレプロンの血漿中濃度が 34% 上昇します。30 シメチジンは CYP3A4 およびアルデヒド酸化酵素を阻害し、ザレプロンの血漿中濃度を 85% 上昇させます。

半減期の長い鎮静剤を使用すると交通事故のリスクが増加します34。 ザレプロン投与から4時間後、自動車の運転能力には影響がありません35 。しかし、この薬物は患者の記憶力に悪影響を及ぼす可能性があります36 。 すべての催眠薬と同様に、使用は7～10日間に制限されるべきである37-40

PROTOCOLS

Table 2. 不安または恐怖を感じる歯科患者の前投薬にトリアゾラムまたはザレプロンを使用するための推奨プロトコル

(1) 患者を口腔鎮静の適切さについて評価する必要があります。 これには、完全な病歴、潜在的な薬物相互作用の調査、該当する場合は患者の担当医との相談、およびインフォームド・コンセントが含まれます。 歯科治療の範囲を決定する必要があります。
(2) 鎮静治療当日の歯科医院への往復には、責任ある成人の同伴者が必要です。
(3) 患者は歯科治療が始まる30～60分前に処方されたトリアゾラムまたはザレプロンを服用しています。 鎮静の6時間前から飲食（水を除く）を控えるように指示する。
(4) 服用後、診察室では、目視とパルスオキシメーターで患者の状態を確認する。
(5) 治療が終わると、回復のプロセスを開始するために、炭水化物を多く含む6オンス（約2.5リットル）の飲み物を与えます。
(6) 術後のすべての指示は、患者と同伴者の両方に与えられます。
(7) 退院基準が満たされると、患者は帰宅のために同伴者に引き渡されます。
(8) 患者は7日以内に再診を受ける。

トリアゾラムもザレプロンも、不安や恐怖を感じる歯科患者の前投薬として使用するのに適している。 どちらの場合も、推奨される使用プロトコルは同じである。 トリアゾラムとザレプロンの違いは、予想される治療時間の長さであり、それぞれ2時間と1時間である。 いずれの薬剤を用いた経口鎮静法のプロトコルは、表2に記載されている。 3343>

術前に、経口鎮静法を行う可能性のある患者はすべて、病歴と医学的状態の徹底的な評価を受けなければならない。 この評価には、潜在的な薬物相互作用の評価、患者の担当医との相談、計画されたすべての処置に対するインフォームド・コンセントが含まれる。 使用する薬に関係なく、すべての患者は鎮静のための診察室への往復を車で行う必要があるため、責任ある成人の同伴者を確認する必要があります。 術後は、すべての患者が歯科医院を退院する前に、退院基準を満たさなければならない。 41

法的問題

CONCLUSION

トリアゾラムもザレプロンも短期作用性鎮静剤で、記載の推奨用量で安全に使用することが可能である。 ザレプロンは1999年に発売された新しい薬であり、トリアゾラムほど研究されていない。 各薬剤の特徴を表1にまとめました。 推奨される使い方であれば、副作用のリスクは低い。 どちらの薬剤も臨床的に重要な活性代謝物を有しません。 トリアゾラムとザレプロンの作用は、他の薬物、食品、ハーブの併用により変化することがあります。 一方の薬物を他方の薬物より実際に使用するかどうかは、処置または予約の長さに基づいて決定される場合があります。 トリアゾラムは2時間までの予約に適しているのに対し、ザレプロンは1時間までの短い予約での使用に適しています。

これらの薬剤の複数回の増量（漸増）を検討した動態研究はないため、術中の追加投与が必要な場合は注意が必要である。

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