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Anemia

貧血について医師が知っておくべきこと：

貧血（循環赤血球数が年齢や性別による正常範囲より減少すると定義）は、医療現場で最も多く遭遇する異常の一つである。 貧血は、ヘマトクリット値、ヘモグロビン値、赤血球数値のいずれかが低い状態として認識される。 ヘマトクリットは最も一般的に用いられる指標である。

貧血の原因としては、急性または慢性の出血、薬剤に対する反応、自己免疫、全身性または内因性の造血幹細胞疾患過程による骨髄の抑制、火傷、水死、電離放射線、栄養失調などの外部因子が文字通り何百も考えられる。

多くの貧血は、骨髄機能、あるいは赤血球前駆細胞や赤血球の構造や機能に内在する欠陥に起因しています。 しかし、貧血の患者の大部分において、基礎的な原因は、赤血球に悪影響を及ぼす全身性疾患プロセス、毒性曝露、薬剤、感染性因子、または物理的要因（例えば、熱、淡水による溺死）であろう。 貧血を引き起こす他の要因が共存している場合でも、すべての貧血のワークアップには徹底した出血の評価が必要です。

貧血のワークアップを支援するために行うことができる多くの高度な検査がある一方で、ほとんどの症例は、徹底した病歴（特に出血や全身性疾患、栄養不足、投薬）、身体検査、および微分を含む全血球数、網赤血球数、末梢血塗抹の専門家のレビューを含む簡単な臨床検査評価に基づいて診断されるであろう。 9776>

多くの診断方法の中で最も実用的なのは、貧血が出血によるものか、赤血球の生産不足によるものか、あるいは過剰な赤血球破壊によるものかをまず検討することであり、場合によっては複数のプロセスが関与していることを認識することである。

貧血のワークアップには4つのステップがあり、以下に示す。

ステップ1：患者が血を失っているかどうかを尋ねる。 子宮出血、消化管出血、妊娠・出産に伴う出血が最も一般的です。 出血は鉄欠乏症の最も一般的な原因であるが、急性出血や活発な慢性出血は、特に骨髄補償が損なわれている場合（例：腎不全）、鉄欠乏症を発症する前に貧血を引き起こす可能性がある。

ステップ2：赤血球の産生不足、赤血球の過剰破壊（溶血）、またはその両方が起こっているかどうかを尋ねる。

産生不足の貧血は、網赤血球数が低いか正常、または貧血の重症度に対して網赤血球数が十分に高まらないことが特徴である。 これらの貧血は、

(1) 骨髄が赤血球前駆細胞を産生しない、および/または循環赤血球への分化を完了しないことが原因である（例：赤血球の産生不全）。 再生不良性貧血、骨髄異形成、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、発作性夜間血色素尿症、パルボウイルス感染症や特定の薬剤などに続発する真の赤血球無形成症など。)、または

(2) 毒素、自己免疫、サイトカインの不均衡による骨髄機能の障害（慢性炎症性貧血）、細胞毒性化学療法、電離放射線、重度の栄養不良、葉酸またはビタミンB12欠乏、または浸潤（固体腫瘍転移、血液悪性腫瘍、肉芽腫、線維化など）です。 これらの患者の骨髄検査では、通常、赤血球前駆細胞の数が減少し、時に、リンパ球、腫瘍細胞、好酸球、肉芽腫、または線維組織の浸潤が認められます。 腎不全は、赤血球造血を刺激するペプチドホルモンである腎性エリスロポエチンの消失による産生不足型貧血の一般的な原因です。

赤血球の過剰破壊による貧血は溶血性貧血と呼ばれています。 これらは、循環中の赤血球の生存日数が正常な100～120日を大幅に下回るようなことがあると起こります。 赤血球数の増加、血清乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇、間接ビリルビン、肝脾腫、低ハプトグロビン（ハプトグロビン／血漿ヘモグロビン複合体のクリアランスを反映）など、赤血球破壊の過剰生成物の末梢の証拠によって特徴づけられるのが古典的である。 9776>

鎌状赤血球貧血、サラセミア、赤血球膜障害（球状赤血球症、楕円球症、パイロポイキロサイトーシス）、多くの赤血球酵素障害など、多くの先天的な赤血球欠陥が赤血球寿命の短縮につながる。 これらは通常、赤血球の形態における典型的な変化によって特徴づけられる。

溶血はまた、循環および体内の外因的な力によって生じることもある。 特に注目すべきは、自己抗体（免疫性溶血性貧血）、フィブリン沈着や血管の乱れによる機械的せん断力（血栓性血小板減少性紫斑病、悪性高血圧、溶血性尿毒症症候群）、人工心臓弁、動脈静脈奇形による乱流などである。 これらは微小血管障害性貧血と呼ばれています。 赤血球は、熱や浸透圧のストレス（淡水溺死、火傷）により破壊されることがあります。 マラリア、バベシア症、クロストリジウム・パーフリンゲンス毒素など、ある種の感染性物質やその毒素が溶血を誘発することがあります。

骨髄の抑制は、多くの状況で赤血球の生存期間を短縮する要因と共存します（たとえば、骨髄抑制化学療法剤を投与中の癌患者は、免疫溶血性貧血またはTTPを、鎌形赤血球症患者には腎不全が発症します）。 このような状況では、代償性赤血球過剰産生の徴候が網状赤血球の高値という形で現れないことがあり、診断者は重要な手がかりを失うことになる。 赤血球の過剰破壊の証拠（LDH、間接ビリルビン、末梢塗抹標本上の異常な赤血球形態など）を探す必要がある。

貧血の主な原因が生産不足か過剰破壊かを決定するには、上記の基礎疾患と要因に焦点を当てた良好な病歴と健康診断を踏まえて上記の簡単なテストを評価すれば、ほぼ常に可能である。

ステップ3：赤血球のサイズとサイズ分布を評価する

貧血を解決するための第3ステップは、赤血球のサイズ（すなわち, 体積-平均赤血球容積、正常範囲約。 80-100フェムトリットル）およびサイズ分布（赤血球分布幅、循環赤血球サイズ変動の指標、サイズ不均質性の古い記述法：「異種細胞症」を定量化しようとするもの）

異常な赤血球は、貧血の原因と思われるものを絞り込むのに非常に有用である。 逆に、正常なMCVは、微小赤血球症（MCV、80）または大赤血球症（MCV>100）に典型的に関連するそれらの原因を除外するために取ることはできない。

微小赤血球症（MCV < 80）は、必ずヘモグロビン生産の欠陥に起因している。 これは、鉄欠乏症（圧倒的に多い）、サラセミア、鉄芽球性貧血、あるいはまれに慢性炎症性貧血のために起こる。 9776>

巨赤芽球性貧血（MCV >100）は巨赤芽球性貧血に起因し、最も一般的にはビタミンB12またはその代謝を阻害する薬剤による毒性である。 葉酸の欠乏は、食品に含まれる葉酸の補充が導入されて以来、米国では大球性貧血の原因としてはかなり少なくなっています。 「良性巨赤芽球症は、肝疾患やアルコール依存症に関連するが、それ自体では通常貧血を伴わない。 軽度の巨赤芽球症や巨赤芽球性赤血球の存在は、骨髄異形成症候群や甲状腺機能低下症で時々見られるものである。 典型的な網状赤血球のMCVは約140flであるため、著しい網状赤血球症はMCVを上昇させる。 鉄欠乏性貧血の場合、他の無数の原因を考える前に、鉄欠乏性貧血が進行して初めて小球性になることを覚えておくことが最も重要なポイントである。 鉄欠乏症の初期や中等度では、通常、正常細胞性赤血球の指標を示します。 中等度や高度の鉄欠乏性貧血では、MCVが低下するほど大量に蓄積する前に、末梢塗抹で小球性赤血球や標的細胞（ヘモグロビンが不十分な細胞の特徴）が出現して、その存在が明らかになることがあります。 このような場合、RDW値は高くなります。 サラセミア体質（重症サラセミア-深在性微小球症、溶血、重症貧血の呈示は通常小児期に明らか）では、赤血球は一様に深在性微小球症なので、RDWもMCVも低くなる。 これはRDWのより有用な応用例の一つです。

二型性貧血、例えば葉酸/B-12欠乏症と鉄欠乏症の併存でMCVが誤解を招くほど正常であったり、腎不全患者に鉄欠乏症が発症したりするとRDWは上昇します。

ほとんどの溶血性貧血、急性出血貧血、骨髄低形成による貧血は正常細胞性であります。 前述のように、網状赤血球数の多い患者は巨赤芽球症を示すことがある。この機序からは、末梢塗抹標本で「多色性」-青や紫の大きな赤血球-を認めれば疑うことができる。 この集団には、若い赤血球と網状赤血球が含まれる。 末梢血塗抹標本にこれらの赤血球や有核赤芽球が多数認められる場合は、溶血プロセスか、腫瘍細胞、肉芽腫、線維症が初期前駆細胞を骨髄から末梢血に「押し出す」「骨髄異状」プロセスのいずれかを示す良い指標である

ステップ4：末梢血塗抹標本の検討

貧血治療の第4ステップは、末梢血塗抹標本検討である。 溶血性貧血では、球状赤血球は遺伝性球状赤血球症や免疫介在性溶血のよい指標となり、片球や兜細胞は微小血管障害過程（例えば、TTPやHUS）を示すことが多い。 また、Target cellとmacrocytosisは肝疾患を、normocytic target cellはヘモグロビンCやSC疾患を、microcytosisとtarget cellは鉄欠乏やサラセミア遺伝を疑わせる。 バリ細胞は腎不全に、スパー細胞は重篤な肝疾患に伴う。 赤芽球、大きな血小板片、初期の白血球前駆細胞（例えば骨髄球）を伴う涙液は、骨髄増殖過程（例えば骨髄線維症）、または肉芽腫、線維症、腫瘍転移などの浸潤性疾患過程を示す「白血球増加像」を構成する。 鎌状赤血球や柏葉赤血球は鎌状赤血球貧血を示す。

白血球や血小板の変化も忘れずに見ておくと、貴重な手がかりになる。 例えば、血小板の増加は、出血、鉄欠乏、あるいは骨髄異形成/骨髄線維症の初期段階を示す可能性があります。 9776>

多形核白血球（PMN）の毒性肉芽は、慢性炎症性貧血の原因として考えられる敗血症や、DICの可能性を示している可能性があります。 PMNの過分化は巨赤芽球性貧血を、低分化は骨髄異形成を示唆する。 リンパ球の増加は、骨髄抑制や免疫性溶血を伴う慢性リンパ性白血病（CLL）の可能性がある。

徹底した身体検査、前述の変化に関する血球数と末梢塗抹標本の検討、標準検査による鉄葉酸およびビタミンB12貯蔵量の評価は、前述の4段階のアプローチを取れば、大多数の患者で正しい貧血の診断につながるはずである。

どのような特徴があれば、考えられる原因と次の治療ステップに進むことができますか:

貧血の主な手がかりとワークアップのアプローチについては、上記を参照してください。 再掲：

網状赤血球数が少なく、LDH、ビリルビン、ハプトグロビンが正常な貧血-低生産性貧血、内在性骨髄欠損（例, 骨髄異形成）、薬剤や自己免疫による骨髄の抑制など。

網赤血球数増加、LDH増加、ビリルビン血症、脾腫、ハプトグロビン低下を伴う貧血-自己免疫性溶血性貧血、TTPや溶血性尿毒症症候群などの溶血性貧血、薬剤による溶血、鎌形赤血球貧血、腸疾患、サラセミアなどの赤血球欠陥など。

微小球性貧血-ヘモグロビン産生不全、鉄欠乏症、鉄芽球性貧血、サラセミア

正常球性貧血-溶血や赤血球固有の欠陥、薬剤や放射線などによる骨髄抑制など。

大球性貧血-葉酸やビタミンB12の欠乏、骨髄異形成、肝疾患に伴う大きな赤血球。

貧血の根底には常に出血が原因または悪化因子として考慮されます。 鉄欠乏は低色素性貧血の最も一般的な原因であるが、特に軽度の場合、あるいはゆっくりと進行する場合は、まず正常細胞性貧血を呈することを忘れてはならない。 後者は重症で進行した場合にのみ発生する。 鉄欠乏症は、鉄の栄養不足が一因であっても、おそらく新生児（母乳栄養児）を除いて、ほとんど出血を伴う。

赤血球だけでなく血小板や白血球の異常も調べよう。 貧血とともに白血球や血小板の数が少ない場合は、通常、骨髄不全、骨髄抑制、あるいは線維症、転移性腫瘍、血液学的悪性腫瘍、肉芽腫、線維症による骨髄の変位があることを示しています。

肝脾腫は溶血の存在、あるいは貧血の原因としてリンパ腫や骨髄異形成過程（骨髄線維症）などの浸潤過程の存在を示すことがあります。 リンパ節腫脹は、慢性感染症、または骨髄抑制による貧血の原因となりうる原発性血液悪性腫瘍（リンパ腫、慢性リンパ性白血病など）、またはリンパ増殖性疾患に続発する免疫性溶血性貧血を示すことがある＜9776＞＜2007＞身体検査所見で栄養不良、感染（例えば,

診断のためにどのような臨床検査を行うべきですか、またその結果をどのように解釈すべきですか？

すべての貧血のワークアップには、鑑別付き全血球数、赤血球指数およびRDWのレビュー、網状赤血球数が含まれる必要があります。 上記のように、赤血球の指標、特にMCVは、特に顕著な微小青斑症や巨大青斑症がある場合、診断ワークアップを狭める可能性があります。 網状赤血球指数（網状赤血球数×Hct/45）は、貧血の程度に応じて骨髄が適切に反応しているかどうかを示す指標である。 網状赤血球数が多い場合は、通常、原発性溶血性貧血の過程を示しています。 網状赤血球数が低い場合は、通常、低増殖性貧血を示しますが、常にではありません。 しかし、網状赤血球数が低いだけでは、貧血の主要な原因または少なくとも部分的な原因として溶血過程を除外することはできない。 したがって、鉄葉酸またはB12の貯蔵が不十分な患者、パルボウイルスBA19感染（いわゆる再生不良性または低形成性クリーゼの原因）、または細胞毒性薬剤による溶血過程は、エリスロポエチンによる赤血球生成刺激に対する不十分な骨髄反応を防ぐことになります。

貧血の診断に役立つ標準的な臨床検査には、ビリルビン、特に溶血過程で間接ビリルビンが上昇し、LDHも同様に上昇するものがあります。

血清フェリチン値は鉄欠乏の最良のマーカーであるが、急性あるいは慢性炎症がある場合には誤解を招くことがある。 フェリチンは急性期反応物質であり、炎症性刺激があると人為的に上昇することがある。

血清鉄と総鉄結合能（TIBC、血清トランスフェリンのかなり良い代替指標）は、鉄欠乏症や慢性炎症による貧血について有用な補助的情報を提供することができる。 一般に、鉄欠乏症の患者は、血清鉄が低く、TIBCが高く、その結果、Fe/TIPC比が15％以下と低い。 慢性炎症性貧血の患者は、血清鉄が低いが、それに応じて総鉄結合能が低いことが多い。 このことは、鉄欠乏性貧血と慢性炎症の鑑別を可能にし、また、時にはその鑑別に役立つ。 可溶性トランスフェリン受容体測定法を日常診療に用いることは、まだ評価中である。 遊離赤血球プロトポルフィリン値は鉛中毒で大きく上昇し、小児スクリーニングに非常に有用であるが、ほとんどの貧血検査ではあまり有用ではない。

貧血の背景にはどんな状態があるか：

上述のように、ほとんどあらゆる異常が赤血球の生産と破壊の正常な恒常性を破壊し、貧血を引き起こす可能性がある。 赤血球の産生と破壊は、体内の無数のシステムが機能しているか、あるいは機能していないかのバロメーターです。 赤血球の生産低下による貧血は、

1.炎症、悪性腫瘍、感染による抑制、慢性炎症による貧血

2.赤血球の生産低下による貧血は、

1.炎症、悪性腫瘍、感染による抑制、慢性炎症による貧血

3.赤血球の生産低下を引き起こす可能性があります

4.炎症による抑制を引き起こす可能性があるのは、

2.)細胞毒性薬剤または外用剤：化学療法、特定の抗生物質（バクトリム）、電離放射線

3.) 骨髄機能の免疫抑制（再生不良性貧血のいくつかの形態）大顆粒リンパ球性白血病

4.)内因性骨髄不全症候群(再生不良性貧血の一部と赤血球減少症、ダイヤモンド・ブラックファン症候群、小児一過性赤芽球減少症など)

5.)栄養欠乏：鉄、葉酸、ビタミンB12、蛋白カロリー栄養失調、アルコール

6.) 悪性腫瘍、線維化、肉芽腫による骨髄の侵襲

7.) 腎不全

溶血性貧血は通常次の原因によって起こる：

1.） 自己免疫疾患、薬剤や感染性生物に対する反応、あるいはリンパ増殖性疾患（特に慢性リンパ性白血病）の一部による自己抗体

2.) 直接的な薬物毒性、例えばG6PD欠損症における抗マラリア薬

3.) フィブリン沈着による赤血球の機械的破壊（TTP、HUS）、機械的（人工心臓弁、動静脈奇形 ）、火傷による熱損傷、淡水溺死による浸透圧損傷

4.) 赤血球の構造および機能の本質的欠陥-ヘモグロビン異常症、遺伝性球状赤血球症などの赤血球膜障害、ピルビン酸キナーゼ欠損症などの酵素異常症など。

微小球性貧血はヘモグロビン産生の欠陥によるもので、鉄欠乏症（進行した重症例のみ）、サラセミア、ヘモグロビン産生の欠陥による特定の鉄芽球性貧血です。

大球性貧血はビタミン欠乏（葉酸、B12）による巨球性、骨髄異形成によるもののいずれかです。 非巨赤芽球性大血症は、通常、肝臓疾患、甲状腺機能低下症、網状赤血球数の多さによるものです。 軽度の巨赤芽球症は骨髄異形成症候群で時々見られる。

増殖性正常細胞性貧血-最も多い原因は、初期/軽度/中程度の鉄欠乏、または急性/急性の亜急性出血である。

より積極的な検査が必要な場合：

説明したアプローチで貧血の原因らしいものが出てこない場合、追加検査、特に骨髄吸引と生検が必要かもしれません。 9776>

溶血、サラセミア（溶血の証拠を伴う微小青斑）、鎌状赤血球症候群（疼痛性クリーゼ）の証拠がある場合、ヘモグロビン分析が適応となる場合があります。 従来はヘモグロビン電気泳動法が用いられてきたが、質量分析法またはグロビン遺伝子の直接塩基配列決定を用いたより近代的な検査法が、基準検査室においてこれらの方法に取って代わりつつある。 9776>

明らかな微小血管障害性変化や内在性赤血球欠陥の特徴的な形態を伴わない溶血の患者では、免疫性溶血性貧血を疑う必要がある。 このような場合には、直接抗グロブリン検査パネル（「クームス試験」）をオーダーする必要がある。 この一連の検査では、赤血球を被覆している自己抗体と、患者さんの赤血球に向けられた循環抗体を同定しようとします。

遺伝性疾患の診断に強力な臨床的、家族歴的、または検査的裏付けがある場合、疑わしい突然変異の直接DNA分析は、暫定的な診断を確認または反証する最も効率的な方法となる。 葉酸あるいはB-12欠乏が疑われる場合、赤血球葉酸値と血清B-12値は有用な確認検査である。 血清B-12値はアーチファクトの影響を受けやすいので、機能性B-12欠乏症の代謝物の蓄積を測定する血清メチルマロン酸値は重要な補助検査です。

どんな画像検査（あれば）が有用でしょうか？

貧血の原因について特定の診断情報を提供する画像検査はありません。

しかし、画像検査は腫瘍や感染症（例えば結核、肝脾腫など）の存在を発見するために非常に有用です。 磁気共鳴画像法（MRI）やポジトロン断層法（PET）による骨髄のスキャンは、時に骨髄の過活動を示すことがありますが、これらの検査はまだ診断的に有用ではありません。 サラセミア、ある種の白血病、ある種の骨髄増殖症候群の患者さんでは、骨の病理学的骨折や骨皮質の変化が骨髄の拡張を示唆することがあります。 コンピュータ断層撮影（CAT）は、造血の髄外腫瘤の存在を示すことができる。

どのような状況で、どのような治療を直ちに開始すべきか-根本的な原因が特定されていない場合でも-

貧血に対する緊急治療は、以下の状況を除いてほとんど必要ありません：

まず、貧血が心血管系の健全性を損ねる場合、たとえば、以下のような状況です。 心不全、呼吸困難、冠動脈虚血などであれば、輸血の適応となり、体積過多を避けるために細心の注意を払う。 9776>

次に、貧血がTTPやHUSのような緊急の基礎疾患による場合は、血漿交換や透析などの適切な治療が適応となる。 ビタミンB12の補給はカリウムを細胞内に戻し、それによって血清カリウムが劇的に低下し、危険な状態になることがあるからです。

その他の状況では、治療を開始する前に診断を確定するのに十分な時間があるのが普通です。

合併症を減らすために、他にどんな治療が有効ですか？

貧血の原因が何であれ、基礎疾患に取り組むことが、短期的にも長期的にも貧血を改善する最良の方法であると言えます。 例えば、慢性的な出血の原因を特定し対処する、鉄、葉酸、ビタミンB12またはタンパク質/カロリーなどの供給不足の栄養素を補充する、自己免疫の原因に対してステロイドなどの免疫抑制療法を行う、薬物毒性の場合に原因となる薬剤を止める、などである。

慢性炎症性貧血は、高齢者に最もよく見られる貧血の一つで、基礎疾患の改善にのみ反応する。

赤血球造血刺激因子（ESA）の使用は、慢性腎不全の管理に適応され、がんやHIV患者など他の状況下ではまれにしか使用されない。 後者の使用は、長期生存や生活の質に対する有益な効果があったとしてもごくわずかであり、高血圧、心血管イベント、さらには癌患者における腫瘍増殖の刺激といった潜在的に重大な有害事象を伴うことが最近明らかになった。 そのため、これらの薬剤は、知識のある腫瘍学者や血液学者との慎重な相談なしに決して使用してはならない。

予後について患者や家族に何を伝えるべきか

重度の急性貧血の場合を除き、貧血それ自体が死亡の原因になることはほとんどない。 しかし、貧血はQOLに大きな影響を与え、他の疾患を合併する併存疾患となりうる。 貧血は持続することが多いので、輸血療法やESAの適切な使用について患者さんに教育する必要があります。 予後は、貧血そのものよりも、むしろ基礎疾患によって左右されることがほとんどである。 これらの状況は、貧血の個々の形態に関する章で検討されている。

“What if” scenarios.

貧血のワークアップに関する大きな落とし穴は、貧血を生じさせる基礎疾患を慎重に検討せずに、多数の「ショットガン」診断テストをオーダーすることである。

臨床的な状況を適切に把握せずに特定のヘマトクリット値に輸血することも、よくある落とし穴である。 輸血療法は、特に慢性的な輸血依存の状態にある貧血患者にとって、それなりの副作用を伴うものである。 そのため、輸血は血液中の酸素運搬能力、例えば心血管系の状態、神経系の状態などの臨床的必要性から行うべきである。

貧血とその根本原因の診断を誤ったり遅らせたりする最も一般的な落とし穴は、貧血を引き起こす単独または一因としての出血の可能性を追求しないことである。

病態生理

上記参照-病態生理は、特定の貧血の形態との関連で論じられる。

貧血を診断するのに役立つ他の臨床症状は何ですか

上記を参照。 貧血の症状としては、蒼白、易疲労性、運動不耐性、心血管障害などがある。

他にどのような検査が必要でしょうか。

エビデンスは？

マークス、PW、ホフマン、R、ベンツ、E、シルバーシュタイン、L、ヘスロップ、H、ワイツ、J、アナスタシ、J「成人および小児における貧血へのアプローチ」第32章.巻。 2012年 pp. 418-426. (貧血の実践的な分類と診断評価の決定版）

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