過敏性腸症候群（IBS）は、その不可解な病態生理に関する何十年もの医学論争によって覆い隠され、症状が完全に精神的なものだという根拠のない信念によってスティグマとされた多面的な疾患である。 IBSは、プライマリケア医が診る消化器疾患の中で最も多く、北米では成人の5人に1人が罹患していると推定されている。 IBS患者は、その主な症状に基づいて3つのサブタイプに分類される。
IBS subtypes
- IBS with diarrhea predominance (IBS-D)
- IBS with constipation predominance (IBS-C)
- IBS with mixed diarrhea/constipation (IBS-M)
IBS によって社会生活、家庭生活、教育や職業さえ阻害されることがある。 労働者の欠勤の原因の第2位となっています。 1900年代半ばから、IBSの神秘的な内面を説明するために、発展的な概念的メカニズムが提案されてきました。 IBSの腸機能の変化、腹痛、過敏症の症状は、腸、脳、自律神経系（副交感神経、交感神経、腸管神経系を含む）の相互作用に障害があるために起こると考えられており、これらは現在「下の脳」として認識されている。「コロンビア大学解剖学・細胞生物学部の教授兼会長であるマイケル・ガーション博士は、「腸管神経系に関する我々の知識の状況は、最近までまさに中世のものでした。 腸グリアは、CNSのアストロサイトに類似している。 腸グリアの突起は、腸の軸索の大きな束を取り囲んでいる。 小腸には約1億個の神経細胞があり、これは脊髄とほぼ同数である。
ENSを構成する2つの神経叢は、外膜筋の筋層間に位置する大きな腸管叢で、運動を担う神経細胞が集まっている。
脳から腸へのシグナルは、最適な消化機能の維持、消化管の反射的調節、気分状態の調節に重要な役割を担っている。
ENSは、中枢神経系とは独立して、蠕動運動と分泌を調節することができます。
中枢神経系の腸への接続を切断すると、腸の機能は持続します。 ENSは、腸の運動と分泌の両方を調節するために、多くの神経ペプチドと小分子に依存している。 セロトニン（5HT）は蠕動反射に関与する最も重要なシグナル伝達分子の一つであり、セロトニンのシグナル伝達の変化がIBS症状の原因である可能性を強く示唆する科学的根拠がある。 私は1960年代に、セロトニンが腸の神経伝達物質であることを初めて提案しました。 今日、腸には少なくとも7種類のセロトニン受容体があることが知られている」
腸が自らの行動を制御し、何らかの反射を引き起こすためには、腸の内腔で何が起こっているかを感知しなければならない。 IPANは、圧力、栄養分、酸性度などの内腔内容によって活性化され、小腸の混合と推進を制御するニューロンを動員する検出器です」と、Gershon博士は述べています。 EC細胞内のセロトニンの濃度が高いのは、これらの細胞の基底顆粒にあるからです。なぜなら、セロトニンは内腔ではなく、腸の壁に分泌されるからです」と、ガーション博士は述べている。
ECは、セロトニン受容体を発現し、したがってセロトニンに反応する神経線維を含む、下の結合組織空間にセロトニンを放出する。
これらの受容体は、痛み、吐き気および他の不快な感覚をコードする信号をCNSに送ることが知られている、5-HT3受容体を含む。 セロトニンの放出とENS内の介在ニューロンの活性化は、アセチルコリンやサブスタンスPなど他の神経伝達物質のカスケードを引き起こし、蠕動反射や秘書反射を興奮させる。
「現在、セロトニンが粘膜表面に塗布されると蠕動反射を刺激し、蠕動が開始されるとセロトニンが放出されることを確認するデータが豊富にある。 また、セロトニンの粘膜作用を阻害すると、この反射が消失することもわかっています」とGershon博士は述べています。「腸管神経系におけるセロトニンの役割についてわかればわかるほど、セロトニンの作用を操作して症状を緩和する効果的な治療薬の創出に近づきます」と述べています。
「腸におけるセロトニンなどの神経伝達物質の真の豊富さがようやく明らかになるにつれ、これらの物質の作用を利用して第二の脳の秘密を解き明かし、そのデータを使って悩める腸に癒しをもたらすことができるようになりました」と、ガーション博士は説明しています。
セロトニン（5HT）は腸の機能に深く影響する腸神経系に不可欠な神経伝達物質です。 特に興味深いのはセロトニン受容体5HT3および5HT4で、運動、分泌、さらには痛覚の重要なメディエーターである。 セロトニンは腸の内壁にある腸クロム親和細胞から放出された後、腸壁の神経終末にある受容体に流れ込んで結合する。 腸の機能を正常に保つためには、一度放出された遊離のセロトニンが腸壁にどれだけ長く留まるかが重要な鍵となる。 セロトニントランスポーターまたはSERTは、シナプス空間からセロトニンを再摂取する役割を担う極めて重要なトランスポータータンパク質である。 もし再取り込みが阻害されると、細胞はセロトニンを不活性化することができません。
「私の同僚と私は最近、IBSの患者は腸を覆う細胞内のセロトニントランスポーター、またはSERTが著しく減少していることを発見しました。 「つまり、一部のIBS患者は、セロトニンがより長く滞在し、厄介な腸の変化を誘発するような、不十分なSERT機構を持っているということです」
痙攣や下痢などの腸の反応の増加に加えて、痛みの受容体がより敏感になるようで、食後のわずかな腸の膨張でさえ、大きな痛みを引き起こすことがあります。
「腸壁に存在する腸管神経系にある5HT3受容体は、消化管の運動や分泌機能に関与しています」と、デビッド・ゲフィン医科大学消化器疾患科准教授のLin Chang先生は述べています。 「5HT3受容体は、腸から脳へ信号を送るのに重要な外在性感覚神経にも存在します。 そのため、正常な人で腸が過度の伸縮などの痛み刺激にさらされると、これらの外在神経が刺激され、その情報が脳の痛み反応に関与する特定の領域に送られるのです。 正常な状態では、これらの脳領域が活性化され、他の神経経路の活性化や、痛みを抑制し低下させる化学物質の放出につながります。
「しかし、このプロセスはIBSの人では正常に行われないようです。 近年、セロトニンの量と活性を調節できる新しい治療標的が発見され、IBSの治療薬が非常に有望視されています。 腸内のセロトニン受容体を遮断または刺激することで、IBSに罹患した人の腸の異常な動きを治療することが可能である。
腸の運動と感受性におけるセロトニンの役割を理解する進歩により、腸の運動と分泌を刺激する作用を持つ5-HT4アゴニストと腸の運動と分泌を抑制する作用を持つ5HT3アンタゴニストの開発につながりました。 この種の薬剤は5-HT4受容体を刺激し、蠕動運動と塩化物分泌を促進し、それによって便の回数や硬さ、膨満感までも改善する」とChang博士は述べた。「IBSに適応のある5-HT3拮抗薬は下痢を主訴とする患者に有効である。 5-HT3拮抗薬は、腸管神経系と外来神経系に散在する対応する受容体部位でセロトニンの作用を阻害するものである。
研究により、5-HT3拮抗薬はIBS-Dにおいて便の回数を減らし、便の硬さを増すだけでなく、腹痛や不快感も軽減することが示されています。 これは、これらの薬剤の脳内中枢作用によるものもありますが、腸管神経系にある5HT3受容体の遮断によるものかもしれません。”
これらの選択的セロトニン受容体薬は、適切な使用管理計画を立て、患者教育を伴って投与されるべきであることが強調されるべきである。”
IBSに用いられる5HT3拮抗薬は、下痢症状を伴うIBSに特化して設計されており、便秘を伴うIBS患者に対しては投与しないことである。 したがって、IBS-便秘優位の患者に処方することは有益ではなく、有害でさえある。
IBSとそれに伴う痛みを治療する、より有効な方法を患者に提供することは、依然として優先事項である。 米国の患者調査によると、IBS患者の約39％が自分の痛みを重いと評価し、50％以上のIBS患者が薬に不満を持っている。 現在、5HT3アンタゴニストや5HT4アゴニストなど、腸内のセロトニン活性と相互作用または干渉するように特別に設計された新しい治療法の出現により、現代医学はこれらの統計を変えるために目覚ましい前進を遂げています
初出：Inside Tract® newsletter issue 144 – July/August 2004
Image: Erstudiostok｜ビッグストックフォト.com
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