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Introduction

腎機能障害（Red）は、心臓障害においてよく認められるもので、これらの患者で最も有力な予後指標の1つとして浮上してきた1，2． しかし、HFでは糸球体濾過量（GFR）の低下を引き起こすさまざまなメカニズムが存在し、GFR低下のメカニズムが予後および治療に重要な意味を持つ可能性が高いことが分かっています3。-残念ながら、これらの潜在的な腎性貧血の機序の鑑別に関しては、限られた進展しかありません。 BUN/Cr の識別能力は尿細管での尿素処理を支配する腎内機序に基づくものである。 脱水などの腎前性のストレス要因では、腎神経ホルモン活性化（バソプレシン、腎交感神経活性、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン軸の増加など）により、尿素の再吸収がクレアチニンと比べて不均衡になります8。-同様に、HF による腎臓病も伝統的に腎臓病前駆型に分類され、腎神経ホルモン活性化がこの型の腎臓病の発生に大きく寄与していると 仮定されています12。したがって、BUN/CR が慢性固有腎臓病と脱水を区別できるのと同じ生理学が、HF による腎臓病の鑑別にも適用されるべきです。 注目すべきは、BUN/Crが腎性貧血の臨床的に重要なサブグループを区別できることを最近報告したことで、これは腎性貧血に起因する死亡リスクの本質的すべてがBUN/Cr高値の患者に限定されるという知見から明らかです。 BUN/Crの上昇は可逆的な腎前性生理と関連していることが多いことから、入院時のBUN/Crの上昇により、減圧したHFの治療により改善する可逆的なHF誘発性腎臓病患者を特定できると仮定した。 しかし、IRFは大部分の患者で一過性であることから、この可逆性の可能性にもかかわらず、BUN/Crが上昇した状態でのRDは依然として生存率の悪化と関連しているという仮説も立てられた13,14。 本研究の第一の目的は、ベースライン BUN/Cr が可逆的な RD 患者を識別できるかどうかを確認すること、および BUN/Cr が上昇した状態での RD は実質的に生存率の悪化と関連するという我々の以前の観察を同じ集団で検証することであった。

Methods

2004年から2009年にペンシルバニア大学病院の循環器内科および内科に入院し，退院時の主診断が鬱血性HFであった連続した患者を検討した。 入院後24時間以内のB型ナトリウム利尿ペプチド値が>100 pg/mL，入院期間が3～14日，血清クレアチニン値およびBUN値の入手が可能であることが組み入れの条件であった。 腎代替療法を受けている患者やインターベンショナル・カーディオロジー（造影剤腎症による交絡を避けるため）に入院した患者は除外された。 一人の患者が複数回入院した場合は、最初に入院した患者を対象とした。 退院後の腎機能については、データがある患者を対象に、既報のとおり確認した13

Estimated GFR（eGFR）は4変数修正食と腎疾患方程式を用いて算出した15。 特に断りのない限り、IRFは入院中のいつでも≧20％増加、退院後の腎機能悪化（WRF）は退院時から外来値までeGFRが≧20％低下と定義し、IRFおよびWRFに関する既報の研究と一致した3,5,6,13,14,16,17。 ループ利尿薬の投与量は、経口利尿薬では1mgブメタニド＝20mgトルセミド＝80mgフロセミド、静脈内利尿薬では1mgブメタニド＝20mgトルセミド＝40mgフロセミドでフロセミド当量に換算した。 本試験はペンシルバニア大学病院の施設審査委員会の承認を得た。

統計解析

この解析の主目的は急性代償性HF治療中の入院BUN/CrとIRFの関連性を評価することであった。 一次解析の目的上，特に指定がない限り，BUN/Crは連続した共変量として扱われた。 報告された値は，平均±SD，中央値（25～75パーセンタイル），およびパーセンテージである。 連続変数の比較には、独立スチューデントt検定またはウィルコクソン順位和検定を用いた。 Pearson χ2 は、カテゴリー変数間の関連を評価するために使用した。 Spearman相関係数は2変数間の統計的依存性を調べるために使用された。 BUN/Crに関する記述統計の解釈を容易にするため、これらの分析ではこの変数を≧20または<20（一般的な臨床実践に従って）に二値化した。 多変量ロジスティック回帰分析を実施し、潜在的交絡因子調整後のBUN/CrとIRFの関連を推定した。 多変量モデルの候補となる共変量は、P≤0.2でIRFとの関連を示す臨床特性をスクリーニングして得た13。後方消去法を用いて、BUN/Crのオッズ比（OR）が1883>10％に変化する共変量は、最終モデルで保持された。 さらに、IRFと関連するP<0.05の候補変数は、ORへの影響にかかわらず、モデルに保持された。 P>0.2であるが、潜在的交絡の理論的根拠がある共変量は、最終モデルに手動で強制的に組み込まれ、その後、保持された。 さらに、BUN/CrとIRFの関係が、IRFまたはBUN/Crが上昇した患者におけるより高い疾患重症度によって推進されていないことを確認するために、P≦0.2で死亡率と関連する共変量も手動で最終モデルに強制挿入（および保持）された。 合計24の共変量がモデル構築の最初のステップに含まれ、17の変数が最終モデルに保持された。 BUN/Crが10上昇するごとにORが報告された。 比例ハザードモデリングは、全死亡との時間的な関連を評価するために使用された。 モデルに入力する共変量候補は、全死亡と一変量で関連するP≤0.2のもので、モデルの構築は、ロジスティック回帰モデルについて上述したのと同様に行われた。 ハザード比（HR）はBUN/Crの10増加あたりでも報告された。 eGFRと死亡率の関係に対するBUN/Crの影響を調べるため、BUN/Crが最高値と最低値の四分位にある患者とない患者（先行研究による）、および著しいRD（eGFR< 45 mL/min/1.73 m2）のある患者とない患者の4組について、あらゆる原因による死亡のカプラン・マイヤー曲線が描かれ、ログランク検定で統計的有意差が判定された。 層別のHRおよび95％信頼区間（CI）は、個々の層の比例ハザードモデルから導き出され、相互作用の有意性は、腎機能の主効果、BUN/Crの主効果、およびこれらの変数の相互作用を組み込んだモデルで正式に評価された。 統計解析はStata 12.0（Statacorp, College Station, TX）を用いて行い、統計的有意性は両側P値<0.05とした。ただし、相互作用の検定ではP値<0.1とした。 全体の31%(n=278)が入院中にIRFを経験し、これらの患者におけるeGFRの平均改善率は43.7±27.2%であった。 残りのコホートでは、入院から入院中の最高eGFRまでのeGFRの平均改善率はわずか5.3±6.7％であった。 IRFに関連するベースライン特性、治療の影響、および予後の詳細な説明は以前に記載されている13

コホートの平均ベースラインBUN/Crは18.6±7.7で、中央値は17、四分位範囲は13.3から22.2であった。 ベースラインBUN/Crは，入院時血清クレアチニン（r=0.071，P=0.03）およびeGFR（r=0.18，P<0.001）と非常に弱い相関が見られた。 BUN/Crが20以上の患者とそうでない患者のベースライン特性を表1に示す。 BUN/Crが高い患者は，白人で，高齢で，虚血性心疾患である可能性が高いことが注目される． BUN/Crが高値の患者では、頸静脈圧の上昇や末梢浮腫の存在など、静脈うっ血のマーカーがより多くみられた。 さらに，BUN/Cr上昇群では，ベースラインのeGFR，血清ナトリウム，ヘモグロビン，収縮期血圧が低く，B型ナトリウム利尿ペプチドが高いなど，HFの重症度と一致する複数のベースライン指標がみられた。 ベースラインの血中尿素窒素/クレアチニン比（BUN/Cr）が徐々に高くなる入院中の腎機能改善の発生率。 IRFは腎機能の改善を示す。 IRFは糸球体濾過量が20％以上改善したものと定義。 傾向の検定 P<0.001.

全体では、BUN/Crは入院から退院まで平均16.6±40.2％増加した（P<0.001）。 興味深いことに，退院時にIRFの基準を満たした患者とそうでない患者では，BUN/Crの増加の程度に有意差はなかった（14.7±39.5％増 vs 17.0±40.3％増，P=0.50）。 この差の欠如は、IRFを受けた患者の血清クレアチニンの改善度（25.0%）がBUNの改善度（13.8%）と比較して相対的に大きく、最終的に比率の純悪化につながったことが主な原因と思われる。

ベースラインBUN/Crと退院後の腎機能

ベースラインBUN/Cr，RD，死亡率

追跡期間中央値2.6年に44％が死亡した。 ベースラインBUN/Crはこの集団における死亡率の増加と有意に関連し（HR，10増加あたり1.8，95％CI，1.6-2.0，P<0.001），この関連はベースラインeGFRで調整しても維持された（表3）。 ベースラインの特性，慢性疾患，投薬，入院時の検査データを調整しても，BUN/Crの上昇と死亡率の独立した関連は解消されなかった（表3）． 入院時のeGFRも死亡率と有意に関連しており（HR，eGFR減少1.73 m2あたり10 mL/minあたり1.1；95％CI，1.1-1.2；P＜3351＞0.001），この関連はベースラインBUN/CRで調整しても持続していた（HR，1.eGFRの減少1.73m2あたり10mL/minあたり1.1；95％CI、1.1-1.2；P<0.001）およびベースライン特性（HR、eGFRの減少1.73m2あたり10mL/minあたり1.1；95％CI、1.0-1.1；P0.017）調整後にも、この関連は持続した。 他の集団で以前に発表した知見と一致して、eGFRと死亡率の関連にBUN/Crによる有意な効果修飾があった（連続変数のp相互作用=0.04）4。特に、BUN/Crが上位四分位の患者では、入院時のeGFRに関連する死亡リスクが有意に残っていた（EGFRが1.73m2減少するごとに、HR、10mL/min当たり1.2、95% CI, 1.1-1.3; P <0.001 ）。 しかし，BUN/Crが下位4分の1の患者では，eGFRはもはや死亡と関連していなかった（HR，eGFRの減少1.73m2あたり10mL/分あたり1.0，95％CI，0.97-1.1，P＝0.25，p相互作用＝0.029）。 この効果の修正は，以前に発表した知見と一致して，年齢，性別，人種，高血圧，冠動脈疾患，B型ナトリウム利尿ペプチド，血清ナトリウム，収縮期血圧，心拍数，ループ利尿薬の用量，アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬の使用などのベースライン特性で補正すると強まった（連続変数に対するpの相互作用＝0.016）． eGFRを中等度から重度のRD（eGFR ≦45 mL/min per 1.73 m2）の有無に二分した場合にも同様の結果が得られ、BUN/Crが上位4分の1の患者ではRDに関連するリスクがかなり高かった（HR、2.0.2; 95% CI, 1.6-3.1; P<0.001）、BUN/Crが下位四分位の人では検出できない（HR, 1.2; 95% CI, 0.67-2.0; P=0.59; p interaction =0.03）（図2）であった。 RDに関連する死亡リスクは，入院時BUNが上位四分位と下位四分位の間でも異なっていたが（p交互作用＝0.03），入院時BUNが上位四分位と下位四分位の間でも死亡リスクは異なっていた．08），入院時BUNとRDの交互作用および入院時BUN/CrとRDの交互作用の両方を同じモデルで検討すると，BUN/CrとRDの交互作用のみが死亡率と有意に関連した（p交互作用 BUN/Cr×RD=0.03; p交互作用 BUN×RD=0.26）

Table 3. BUN/Crと全死亡の関連性

関連性	HR (95% CI)	P
未調整	1.1.8 (1.6-2.0)	<0.001
Adjusted for admission eGFR	1.1.7 (1.5-1.9)	<0.001
Adjusted for baseline characteristics*	1.3 (1.1-1.5)	0.001

Discussion

この研究の主要な発見は、入院時のBUN/Cr上昇と急性代償性HF治療中の腎機能の著しい改善との強い関連性である。 腎機能に影響を与えることが知られている併存疾患やGFRに影響を与える薬剤を調整した後でも，入院時のBUN/Crの上昇はIRFと強く関連していた。 しかし、標準的な心不全治療後に観察される心不全は一過性であることが多く、BUN/Crが上昇した状態での心不全治療は、依然として生存率の低下と強く関連していることが示された。 これらの知見により、可逆的な尿素血症の前向きの同定が可能であるだけでなく、このような尿素血症がHFにおいておそらく最も予後的に重要な心腎系の表現型であることが証明された。 その結果、血管内容積減少や心不全などの体液やナトリウムが貪食されている時には、GFRの低下に比例して尿素排泄速度が低下し、最終的にBUN/Crの上昇につながります。しかし、腎実質の内在性疾患では、神経ホルモンの活性化よりもネフロンの不可逆的喪失が主要な障害となり、腎臓の機能低下につながります。 その結果、尿素クリアランスの速度はGFRと並行して低下し、BUN/Crは正常値になります。 この神経ホルモンを介した尿素再吸収と糸球体濾過の解離が、腎前性腎疾患と内在性腎実質疾患の鑑別にBUN/Crが広く臨床応用される根拠となる。 HFと可逆的な腎前性腎臓病の両方の病態において神経ホルモンが重要な役割を果たしていることを考えると、この生理学が可逆性の所見と死亡リスクの増加を結びつける共通の糸になるかもしれない。 同様に、今回の解析では、入院時のBUN/Crの上昇は、退院時のeGFRや入院中のeGFRの変化とは無関係に、退院後のWRFの発生率の上昇とも関連することがわかった。 これらの観察から、BUN/Crが可逆的でありながら死亡率を著しく増加させる可能性のある放射線障害をどのように識別することができるのかについて、いくつかの推測を行うことができる。 現在利用可能な心不全治療では腎機能を正常レベル以上に高めることはできないので、腎機能の改善が可能であるためには、ベースラインで可逆的な腎機能低下が存在しなければならない（最も考えられる病因は重症心不全によって誘発される腎機能低下）。 IRFを経験した患者はベースラインでより重症であった可能性が高く、疾患の重症度の改善はほとんど一過性であることを考えると、BUN/Crの高値が可逆的RDと関連する可能性はあるが、生存率を悪化させる可能性もあることは理解される。 しかし、我々は以前に、IRFを長期に維持する少数の患者では、実際にIRFに関連して生存率が改善する可能性があることを報告した13。再び推測になるが、この観察は、IRFを誘発し維持することを目的とした戦略が、予後の改善につながる可能性を提起するものである。 BUN/Crなどのマーカーは、IRFの可能性がある患者を前向きに特定することを可能にし、これらの非常に複雑な関連性の因果関係を実際に証明または反証できる介入試験を促進することができるかもしれない。 さらに、クレアチニンに基づくGFRの推定値にも、血清クレアチニンの筋肉量や尿細管分泌への依存性といった要因による二次的な大きな限界があります24。 近年、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）、N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ（NAG）、腎障害分子1（KIM-1）などの新規腎臓バイオマーカーが、急性腎障害の検出において高い特異性を示しています25。 BUN/Crのような粗い指標で示される強いシグナルを考えると、前述の腎臓バイオマーカーは優れた識別能力を提供するかもしれないという仮説は合理的である。 まず，レトロスペクティブな研究デザインを考えると，因果関係を証明することは不可能であり，残留交絡を除外することはできない。 医師は腎機能の測定値に対して盲検化されていないため，これらのデータに反応して治療方針の決定を変更した可能性がある。 さらに、この集団における可逆的 RD を検出し最適に治療するための実証済みの方法論が治療担当医に提供され なかったことを考えると、可逆的 RD 患者の一部は、受けた治療に難渋し（あるいは腎機能の改善や悪化につながらない 治療を受け）、したがって IRF を経験しなかった可能性が非常に高いと考えられます。 この可能性は、BUN/Crと可逆的RDの相関の大きさをかなり過小評価することになったかもしれない。 さらに、尿素再吸収に影響を及ぼす食事や蛋白異化作用などの神経ホルモン以外の因子が、制御不能な交絡を引き起こす可能性があった。 血清クレアチニンに影響する遅い平衡化時間と非腎因子を考慮すると、クレアチニンベースのeGFRに基づくIRFの評価もまた偏りをもたらした可能性がある。 退院後の腎機能の解析は、欠測データの度合いが大きく、ランダムでない欠測である可能性が高いため、結果に重大なバイアスが内在している可能性がある。 上記の限界の結果、我々の知見は仮説生成とみなされるべきであり、主にさらなる調査を開始するために役立つ。

Conclusions

減圧HFの設定において、高いBUN/CRはIRFを経験する可能性の高い患者を特定し、可逆的なRDが識別可能な実体かもしれないという概念実証を提供する。 しかし，標準的な減圧HF治療後に観察される腎機能の改善は，ほとんど一過性のようであり，おそらくその結果として，BUN/Cr上昇の設定における腎機能低下は，依然として生存率の悪化と強く関連している。 このような高リスクの患者を最適に発見し治療するための方法を開発するためのさらなる研究が、腎機能および臨床転帰の持続的改善を促進する目的で必要とされている。

資金源

この研究は、米国国立衛生研究所の助成番号5T32HL007891、5T32HL007843-15、1K23HL11486-01により支援されました。

情報公開

なし。

脚注

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