1.3.2. 萌芽的血管新生
萌芽的血管新生の基本ステップは、毛細血管基底膜の酵素分解、内皮細胞（EC）の増殖、ECの指向性移動、管形成（ECチューブ形成）、血管融合、血管剪定、周皮細胞の安定化などです。 萌芽的血管新生は、低灌流組織において、酸素感知機構が実質細胞の代謝要求を満たすために新しい血管の形成を必要とするレベルの低酸素を検出したときに開始される（図1.4）。 ほとんどの種類の実質細胞（筋細胞、肝細胞、神経細胞、アストロサイトなど）は、血管内皮増殖因子（VEGF-A）と呼ばれる重要な血管新生成長因子を分泌することによって低酸素環境に対応する。 低酸素誘導性血管新生におけるVEGF-Aの役割に代わる冗長な成長因子機構はないようである。
図1.4
VEGF-A は低灌流組織へ毛細血管成長を指示した。 (A）最高濃度のVEGF-Aに曝された内皮細胞は先端細胞（緑色）になる。 低酸素組織は円形の青色フェードで示されている。 (B) 先端細胞は発達中の新芽を導く (more…)
内皮先端細胞は発達中の毛細血管新芽をECMを通してVEGF-Aなどの血管新生刺激に向かって導く。 フィロポディアと呼ばれる先端細胞の細長い細胞突起は、大量のタンパク質分解酵素を分泌し、発達中の新芽のためにECMを通過する経路を消化する。 先端細胞の糸状体はVEGF-A受容体（VEGFR2）を多く備えており、VEGF-A濃度の違いを「感知」してVEGF-A勾配に沿うようにする（図1.5）。 ある先端細胞の十分な数の糸状体が基質に固定されると、糸状体内のアクチンフィラメントの収縮により、先端細胞は文字通りVEGF-Aの刺激に向かって引っ張られる。 一方、内皮茎状細胞は先端細胞の後を追いながら増殖し、毛細血管新生を伸長させる。 このとき、毛細血管は伸長する。毛細血管内の液胞は発達して合体し、一連の茎細胞の中で内腔を形成する。 これらの茎状細胞は、新しく形成された毛細血管の幹となる。 2本以上の毛細血管の先端細胞がVEGF-A分泌源に集中すると、先端細胞同士が融合し、酸素を含んだ血液が流れる連続した管腔が形成される。 局所組織に十分な酸素が供給されると、VEGF-Aの濃度はほぼ正常値に戻る。 毛細血管の成熟と安定化には、せん断応力やその他の機械的シグナルとともに、周皮細胞の採用とECMの沈着が必要である
図 1.5
毛細血管の芽と先端細胞の選択に関するミクロ解剖図。 (A）VEGF-Aの間質性勾配とVEGFR2の内皮細胞勾配を示している。 先端細胞の移動はVEGF-A勾配に依存し、茎細胞の増殖は（中略）
Delta-Notch シグナルはスプラウト形成の重要な要素である（図1.5）。 これはリガンドであるデルタ様4（Dll4）が隣接する細胞上のノッチ受容体と結合する細胞間のシグナル伝達システムである。 レセプターとリガンドは共に細胞結合型であり、従って細胞-細胞間の接触を通してのみ作用する。 VEGF-Aは先端細胞のDll4産生を誘導し、これが茎細胞のノッチ受容体の活性化につながる。 ノッチレセプターの活性化はストーク細胞のVEGFR2産生を抑制し、移動行動をチップ細胞のそれよりも弱める。 従って、最も高濃度のVEGF-Aに曝された内皮細胞は、最も先端細胞になりやすい。
Delta-Notchシグナル伝達経路のすべての側面が完全に解明されているわけではありませんが、正常な血管系の生成が組織内のVEGF-Aの濃度に大きく依存していることは明らかです。 VEGF-Aの発現が50％低下すると、血管の欠陥のために胚的に致死となり、腫瘍において過剰なVEGF-Aは先端細胞の過剰生産を誘発し、無秩序な血管系をもたらす。 このように、血管の構築には生理的濃度のVEGF-Aが不可欠であることが、VEGF-A投与や遺伝子治療によって灌流不全の組織で血管新生を誘導する試みがあまり成功していない理由の一端を担っているのかもしれない
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