全身性硬化症（SScまたは強皮症）は、皮膚および内臓の線維化、免疫調節障害、血管障害によって特徴づけられる多系統の珍しい疾患である。 その病因はまだ十分に解明されていないが、遺伝的要因が一部関与していることを示す証拠が増えてきている。 しかし、SScの遺伝的基盤は、疾患感受性にわずかな影響しか及ぼさない複数の遺伝子によって規定されている。 さらに、この疾患は遺伝的要因と環境的誘因の相互作用から生じると考えられている。
SScは皮膚病変の程度に基づいて限局型とびまん型に細分化される。 さらに、SScは、様々な疾患発現に関連する重複しない自己抗体の存在に基づいて、サブグループに分類することができる。 SSc 患者の標準化死亡率は 3.5 であり、他の多くのリウマチ性疾患よりも高くなっています。 疾患経過や治療法に関する信頼性の高い予測因子は非常に限られています。 遺伝子情報は時間依存性がなく、疾患の経過とともに変化しないため、予測バイオマーカーの開発には魅力的な候補となります。 このレビューでは、SSc遺伝学における最近の発見が、薬剤開発や予測バイオマーカーの同定にどのような意味を持つかを検討する。 IRF5 、 STAT4 、 BANK1 、 BLK などの遺伝子の大部分は、免疫制御に関わる経路に属している。 さらに、3つのゲノムワイド関連研究（GWAS）により、SSc患者の偏りのない遺伝子プロファイリングが可能になった。 これらの研究により、主要組織適合性複合体（MHC）の遺伝子が最も強い感受性遺伝子座であることが確認された。 さらに、GWASのフォローアップ研究により、HLA-DQB1、HLA-DPA1/B1、NOTCH4とSScとの関連は、SSc特異的自己抗体に限定されると思われることが確認された。 表1に示すように、最も強固な関連は、自然免疫、およびB-細胞やT-細胞の活性化に関連する遺伝子である。 例えば、IRF5は自然免疫の重要な構成要素であるI型インターフェロン経路の転写因子ファミリーに属し、一方、CD247はT細胞の活性化を調節するT細胞受容体のゼータサブユニットをコードしている。 これらの遺伝子変異の多くは、他の自己免疫疾患、特に全身性エリテマトーデス（SLE）のリスク遺伝子でもある。 このことは、SScが他の自己免疫疾患と共通の免疫病態を持つことを示し、免疫細胞のシグナル伝達における量的閾値の概念をさらに支持するものである。 この概念では、比較的影響の小さいいくつかの遺伝的要因が、自己免疫疾患に対する感受性を累積的に作り出している可能性がある（総説あり）。 自己反応性B細胞やT細胞は、免疫系の正常な構成要素である。 しかし、それらは通常、胸腺・骨髄や末梢血における制御機構によって抑制されている。 量的閾値の概念では、関与する遺伝的変異は、自己反応性免疫細胞の破壊と自己反応性の制御に必要な生物学的プロセスの障害を累積的にもたらすと考えられている。 SScにおけるこの概念の有効性は、いくつかのSScの遺伝的感受性遺伝子座が、SLEだけでなく他の自己免疫疾患とも重複しているという事実によって裏付けられている。 例えば、STAT4は、関節リウマチや原発性胆汁性肝硬変にも関与している。 同様に、PTPN22は関節リウマチ、1型糖尿病、そしてSScの感受性の遺伝子座である。
確認されたSSc感受性遺伝子座のいくつかは、病気全体よりもその血清学的または臨床的（限局性対びまん性）亜型と強い関連を示している。 BANK1，IRF8，SOX5，IRF7などのHLAまたは非HLA領域におけるいくつかの遺伝子関連は，主にSSc関連の自己抗体（例えば抗セントロメアまたは抗トポイソメラーゼI）または疾患の臨床サブタイプとの関連である． さらに、同定された一塩基多型（SNPs）の多くは、まだ同定されていない原因アリルに対するタグ遺伝子変異に過ぎないのである。 このことはGWA研究にも当てはまる。なぜなら、利用されているプラットフォームは、他の複数のSNPsと強い連鎖不平衡にあり、遺伝子領域のプロキシとして機能するSNPsを調べることにより、ヒトゲノムの共通多型の80%以上のカバレッジを提供するからである。 遺伝子配列決定技術の進歩により、これらの感受性遺伝子の大規模な配列決定が可能になり、実際の原因バリアントを突き止めることができるようになるだろう。 民族によって連鎖不平衡の構造が異なるため、報告された多型はすべての民族で原因遺伝子座をタグ付けしていないかもしれない。 あるいは，報告された遺伝的関連は，本当にSScの民族特異的な感受性遺伝子座であるかもしれない。 したがって，遺伝子間あるいは遺伝子と環境との相互作用を調べることで，SScの病因をよりよく理解することができる。 最後に、これらの免疫系遺伝子変異が、免疫、血管、線維化経路間のクロストークにどのように寄与し、SScの独特な表現型につながるかを解明するためのメカニズム研究が必要である。 疾患関連死亡率は、主に内臓病変、特に肺疾患の重症度によって左右される。 表2に示すように、いくつかの研究では、MHCおよび非MHC遺伝子座と間質性肺疾患（ILD）、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、強皮症腎クリーゼ、および死亡率との関連についても調査している。 バイオマーカー開発には、特定の疾患症状を持つSSc患者とその特定の臓器病変を持たない患者との比較（ケース・ケース分析）が、その疾患症状を持つ患者と病変のない対照者との比較（ケース・コントロール分析）よりも重要であることを指摘しなければならない。 この考え方の主な理由は、予後バイオマーカーは、臨床医が予想される疾患の進行に基づいて患者をサブグループ化（ケース-ケース分析）できる場合に有用であるからです。 臨床医が病気の経過を予測することに興味を持つ前に、すでにSScの診断が確立されているため、臨床の場では症例と対照の比較は行われない。 IRF5遺伝子の変異は、病型や血清検査とは無関係に、全死亡に関連している。 CTGF、HGF、IRAK1、IRF5、MMP-12、SP-Bの多型はILDと関連することが報告されている。 ILD の症例定義は、高解像度胸部コンピュータ断層撮影（HRCT）上の網状または粉砕ガラス状の混濁の存在に依存する研究者もいれば、肺機能結果に基づく ILD の重症度に注目する研究者もいるなど、かなり多様である。 前者は、軽度の安定型 ILD と重度の進行型 ILD を区別することができない。 さらに，IL23R，KCNA5，TLR2，TNAIP3，およびUPAR遺伝子はPAHと関連し，HLA-DRB1*04：07および*13：04は強皮症腎危機と関連することが報告されている（8556>
治療選択におけるSSc遺伝学の意義
新たに特定された遺伝的感受性経路は，新規治療目標の特定や薬剤開発の指針となる可能性がある。 実際、現在研究されているSScの生物学的療法のいくつかは、これらの経路に適切に適合している。 例えば，抗インターフェロン薬（例：シファリムマブ），抗B細胞薬（例：リツキシマブ）などが挙げられる。 さらに、SScの遺伝子データは、T細胞指向性治療（例：アバタセプト）を支持するものである。 しかし、SSc患者におけるB細胞、T細胞、インターフェロン指向性治療に関する大規模ランダム化比較試験は報告されていない。
新しい治療標的の同定以外にも、遺伝子情報は特定の生物学的治療に対する反応性の高いグループを特定するために使用されるかもしれない。 SScにおける治療への反応に対する遺伝情報の予測的意義に関するデータはない。 そのため、薬剤の試験で遺伝子を収集し、試験結果を条件として遺伝情報を慎重に解析することが必要である。 これらの遺伝子変異が疾患感受性に及ぼす影響が緩やかであることを考慮すると、従来の（頻度論的）統計手法（特に治療群と対照群にサンプルを分割した後）では、薬剤試験におけるこれらの要因の予測的意義を検討するには力不足である可能性がある。 SScのような珍しい疾患における試験結果のベイズ解析は、より柔軟で臨床的に有用なバイオマーカー開発につながるかもしれない。
疾患感受性遺伝子とは別に、遺伝子情報を用いて薬物代謝や副作用の発現を予測することができる（薬理遺伝学）。 例えば、UGT1A9の多型はミコフェノール酸モフェチルの代謝に影響を与え、腎移植患者における急性拒絶反応を予測する 。 ミコフェノール酸モフェチルは広く使用されているが、治療への反応や有害事象の発生に対するこの多型の役割は、SSc患者では調査されていない。
最近発表された研究では、SSc患者を含むSLEや他のリウマチ性疾患の患者サンプルにおいて、IL-6遺伝子の多型がリツキシマブへの反応を予測した。