II.A Interleukin-2
Interleukin-2 はこの分子群の中で最も癌治療について研究されている分子である。 IL-2はT細胞成長因子として1980年代初頭に同定され、クローン化された。 IL-2は活性化T細胞によって産生され、活性化T細胞のさらなる増殖と分化を促進する。 その作用は、CTL、Tヘルパー細胞、NK細胞の増殖、IFN-γ、TNF-αの分泌を促進することです。 IL-2受容体は、α、β、γの3つの鎖からなり、静止T細胞では、β鎖とγ鎖が発現し、IL-2と中程度の親和性で結合する。 T細胞が活性化されると、α鎖が発現し、β鎖、γ鎖とともに高親和性受容体を形成する。 マウスにおけるIL-2の遺伝子ノックアウト研究では、動物は多くの抗原刺激に対するT細胞の反応性が低下し、一部はその後炎症性腸疾患に似た症候群を発症した。
マウス動物モデルにおけるIL-2の全身投与は、用量依存的に確立した肺および皮下転移の退縮をもたらした。 8時間ごとのIL-2の腹腔内投与は、MCA-105とMCA-106の同系肉腫、および同系B16メラノーマの確立した肺転移の退縮を媒介するものであった。 腫瘍が退縮した部位では、リンパ球が可視化された。 この動物モデルの経験は、最終的に臨床研究のための高用量IL-2レジメンの開発につながった
IL-2を用いたヒトの癌における多数の臨床試験が実施された。 IL-2は、静脈内、皮下、腹腔内、および髄腔内といったさまざまな経路で患者に投与されてきた。 IL-2は単剤またはインターフェロンなどの他のサイトカインと組み合わせて投与されてきた。 IL-2は、養子移入療法において自己および同種リンパ球とともに使用され、多くのワクチン接種戦略のアジュバントとして使用されてきた。 様々な種類の腫瘍で研究されているが、IL-2は腎細胞癌と転移性黒色腫の治療で最も広く適応されている。
高用量ボーラスIL-2治療（600,000-720,000 IU/kgを第1-5日目および第15-19日目に8時間ごとに静注；1コース最大28回投与）単剤またはリンパ球活性化キラー細胞（LAK）との併用により、腎細胞癌およびメラノーマの患者の4-6％で完全寛解とともに15-20％の全体奏効がもたらされる。 腎細胞癌で観察された耐久性のある反応は、1992年にボーラス高用量IL-2がPDAに承認されるきっかけとなった。 転移性黒色腫に対して高用量IL-2を用いた8つのプロトコール270例の治療を検討した研究では、完全奏効（CR）の期間中央値は40ヵ月以上、奏効した患者の無増悪生存期間の中央値は1年以上であった。 奏効した患者さんでは、30ヵ月後に再発は見られませんでした。 高用量IL-2レジメンは、少数派の患者に重要な臨床的利益をもたらす。 しかし、ごく一部の患者には持続的完全奏効が得られたことから、高用量IL-2は転移性黒色腫の患者にもPDAの承認を得た。
動物実験では、末梢血から採取したLAK細胞をin vitroで活性化し、IL-2と併用することで腫瘍を縮小させる効果が確認されました。 ヒトで行われたLAK細胞を用いた初期の研究では、腎細胞がんで最大35％、メラノーマで21％の奏効率を示し、奏効期間は1～5年であった。 奏効したメラノーマ患者の皮膚転移の組織学的検査では、浸潤リンパ球が確認された。 高用量のIL-2に暴露されたNK細胞は、養子LAK細胞の主要な構成要素となる。 観察された抗腫瘍活性のメカニズムは、まだ比較的よく分かっていない。 T細胞とNK細胞の両方が役割を果たしている可能性がある。 LAK細胞と高用量IL-2の併用が、高用量IL-2と比較して本当に実証できる利点があるかどうかは不明である。
養子免疫療法のもう一つのプログラムには腫瘍浸潤リンパ球（TILs）が含まれる。 TILsは腫瘍全体に行き渡る細胞である。 抗腫瘍抗原特異性を有するTILは、IL-2の添加によりin vitroで容易に拡大することができる。 自己腫瘍とIL-2の存在下で増殖したTILは、自己腫瘍およびHLAマッチング腫瘍に対して細胞溶解活性を示す。 Rosenbergらによる最も包括的な臨床研究では、86人の転移性メラノーマ患者に自家TILsと高用量のボーラスIL-2を投与した。 奏効率は34％で、腎細胞癌とメラノーマの両方でIL-2単独全身投与で観察されたものと有意差はなく、約6％が完全奏効であったと報告されている。 これらの奏効の持続期間は約6カ月であった。 TILの倍加時間が短く、リンパ節ではなく皮下組織に由来し、より短期間培養された場合に奏効が改善された。 転移性腎細胞癌患者を対象とした無作為化第III相試験では、腎切除後の低用量IL-2にTILを追加しても効果がないことが示された。
高用量IL-2レジメンによる毒性は特に深刻で、毛細管漏れ症候群、心不整脈、肺浮腫、カテーテル関連敗血症、圧平衡を要する低血圧などが考えられ、いずれも死に至る可能性がある。 一酸化窒素の誘導はIL-2の毒性において主要な役割を果たす。 さらに、二次的なサイトカインがIL-2の毒性発現に寄与しているようである。 IL-2は、IL-1、TNF-α、IFN-γを含む炎症性サイトカインの強力な誘導剤である。 動物モデルでは、可溶性TNFまたはIL-1阻害剤を添加して毒物を減少させる有益な効果があることが確認されている。 このような薬剤は、高用量のIL-2を投与されている患者において研究された。 しかし、これらの薬剤は、より高用量のIL-2を投与することを可能にしたり、所定量のIL-2においてより少ない毒性を生じさせたりすることはなかった。 高用量のIL-2投与にデキサメタゾンを使用すると、TNFレベルが著しく低下し、発熱と低血圧による毒性も著しく改善され、最大耐容量をほぼ3倍に増加させることが可能になった。 しかし、Dexamethosoneの投与は、二次的なサイトカインの産生を妨げることにより、IL-2の抗腫瘍効果を制限する可能性がある。 IL-2投与による好中球走化性異常が明らかになったことで、予防的な抗生物質投与の必要性が強調された。
IL-2の毒性を減らすために、ボーラス投与ではなく、持続点滴による投与が試みられ、副作用の減少につながった。 しかし、この投与方法は、高用量ボーラス療法で認められた奏効率よりも低く、持続期間も短くなった。 固形癌の治療において、低用量IL-2を高用量ボーラス含有レジメンに代えることは、一般に毒性の減少のために反応性を犠牲にしている。 低用量で毒性の低いIL-2レジメンは腎細胞癌に対して活性があるかもしれないが、メラノーマに対する同様の有効性は観察されていない。 しかし、低用量のIL-2の使用は、NK細胞数を増加させるという生物学的効果を持つ。
IL-2 は、併用化学療法および他のサイトカインと併用して使用されてきた。 最も一般的には、IL-2はインターフェロンと併用されてきた。 しかし、相乗的な治療効果または相加的な治療効果さえあるという説得力のある証拠はない。 腎細胞癌に対するIL-2/インターフェロン-α治療のサイトカイン併用療法に、5-フルオロウラシルのような他の薬剤を加える試みは、効果を改善することが証明されていない。 シスプラチン化学療法レジメンとIL-2を組み合わせた研究では、結果はもう少し有望である。
メラノーマにおける生化学療法の組み合わせ、典型的にはダカルバジンをベースとした化学療法とIL-2およびINF-αの組み合わせは、大きな副作用を伴うものの、最高で50〜60％の奏効率を示している。 Decrescendo投与パターンでの投与方法の変更や、より低用量の外来レジメンによって生化学療法の毒性を低減する研究は、副作用を減少させることにある程度成功している。 現在進行中の第III相臨床試験で、生化学療法と化学療法単独で奏効率や全生存率に有意差があるかどうかを判断することが期待されている。 T細胞の活性化と拡大を助けるという前提で、IL-2は樹状細胞や既知のMHC結合モチーフを表す合成ペプチドを用いたワクチン接種と共に使用されてきた。 HLA-A2との結合を高めるために製造されたイムノドミナントgp100ノナペプチドのワクチン接種により、メラノーマ患者の91%で免疫に成功した。 ペプチドとIL-2の併用投与を受けた31例中13例で客観的な反応が得られ、他の4例では混合反応が報告されました。 臨床結果は、ワクチン単独投与よりも優れていた。
IL-2は、幹細胞移植後の免疫調節剤としても使用されています。 血液学的悪性腫瘍のために骨髄移植を受けた患者にとって、転帰の重要な決定要因は、感染性因子に対する免疫能力の再構成と腫瘍標的に対する免疫活性である。 自家および同種骨髄移植を受けた患者に低用量のIL-2を長時間注入することで、安全であることが証明されている。 この設定において、IL-2はNK細胞の数と活性を増加させることができる。 低用量IL-2は移植片対宿主病（GVHD）を促進しないようである。 このような治療が無病生存率を向上させるかもしれないという証拠がいくつかあるが、これはまだ無作為化試験で確認されていない
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