JAK3は造血細胞や上皮細胞に発現しているため、サイトカインのシグナル伝達における役割は他のJAKよりも制限されていると考えられています。 T細胞やNK細胞で最も多く発現しているが、腸管上皮細胞でも見つかっている。 JAK3は、I型サイトカイン受容体ファミリーの共通γ鎖（γc）を用いる受容体（例えば、IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R、IL-21R）によるシグナル伝達に関与している。 ヤヌスキナーゼ3の機能を欠損させる変異は常染色体SCID（重症複合免疫不全症）を引き起こし、ヤヌスキナーゼ3の活性化変異は白血病の発症につながる。
T細胞やNK細胞におけるそのよく知られた役割に加え、JAK3はヒト好中球におけるIL-8刺激を媒介していることが分かってきた。
腸管上皮細胞編集
JAK3はアクチン結合タンパク質villinと相互作用し、それによって細胞骨格のリモデリングや粘膜の傷の修復を促進させる。 また、Jak3とvillin/gelsolinファミリーの細胞骨格タンパク質との相互作用を制御する構造的な決定要因も明らかにされた。 Jak3-wtあるいはvillin/gelsolin-wtを基質とするリコンビナントJak3によるキナーゼ活性の機能的再構成から、Jak3と細胞骨格タンパク質が相互作用する際に、Jak3の自己リン酸化が律速段階であることが示された。 リン酸化されたJak3は、23nMの解離定数と3.7のHill係数でP-villinと結合することが示された。 Jak3変異体とビリンとのペアワイズ結合では、Jak3のFERMドメインが40.0nMのKdでP-ビリンとの結合に十分であることが示された。 しかし、Jak3のSH2ドメインは、リン酸化されていないタンパク質のFERMドメインにP-villinが結合するのを妨げた。 非リン酸化型Jak3のFERMドメインとSH2ドメインの分子内相互作用がJak3のvillinへの結合を阻害し、SH2ドメインのチロシン自己リン酸化がこれらの分子内相互作用を減少させ、FERMドメインのvillinへの結合を促進させることが明らかになった。
炎症性腸疾患患者では、粘膜の損傷が続くと腸内細菌が粘膜下免疫細胞に移行しやすくなり、慢性炎症につながる。 IL-2は濃度依存的に腸管上皮細胞の増殖と細胞死を制御し、腸管上皮細胞のホメオスタシス（恒常性）に関与している。 IL-2による活性化は、低濃度でのみJak3とp52ShcAのチロシンリン酸化依存的な相互作用を引き起こした。 高濃度のIL-2は、Jak3のリン酸化を低下させ、p52ShcAとの相互作用を阻害し、Jak3を核に再分布させ、IECのアポトーシスを誘導した。 IL-2はまた、用量依存的にjak3-mRNAのダウンレギュレーションを誘導した。 IL-2によるIECの増殖には、Jak3の発現が必要であることが、恒常的な過剰発現とmir-shRNAによるノックダウンで明らかになった。 さらに、IL-2によるjak3-mRNAのダウンレギュレーションは、IL-2によるIECのアポトーシスの上昇に関与していることがわかった。 このようにIL-2による粘膜の恒常性維持はJak3の翻訳後および転写調節を介して行われる。
Jak3はマウスモデルの粘膜分化や炎症性腸疾患への素因にも関与していることが示唆された。 これらの研究は、Jak3がマウスの大腸粘膜に発現していること、Jak3の粘膜発現を失うと、腸管系と分泌系の両方の細胞の分化マーカーの発現が減少することを示している。 Jak3 KOマウスでは、大腸ビリン、炭酸脱水酵素、分泌性ムチンmuc2の発現が低下し、基礎的な大腸の炎症が増加した。これは、大腸の炎症性サイトカインIL-6とIL-17Aレベルの増加、および大腸ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇に反映されている。 KOマウスの炎症は、結腸長の短縮、盲腸長の減少、陰窩の高さの減少、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎の重症化に関連していた。 分化したヒト大腸上皮細胞では、Jak3は基底側面に再配列し、アドヘレンスジャンクション（AJ）タンパク質β-カテニンと相互作用していた。 これらの細胞におけるJak3の発現は、β-カテニンのAJ局在と上皮のバリア機能維持に必須であった。 これらの結果は、Jak3が大腸において、分化マーカーの発現を促進することで粘膜分化を促進し、β-cateninのAJ局在化を通じて大腸バリア機能を向上させるという、Jak3の重要な役割を示すものである。 本研究では、Jak3がShcをリン酸化する際、Jak3の自己リン酸化が律速となり、SH-2ドメインの2つのチロシン残基、CH-1、PIDドメインのそれぞれ1つのチロシン残基が直接リン酸化されることを明らかにした。 Jak3とShcの変異体の直接相互作用から、Jak3のFERMドメインはShcとの結合に十分であるが、ShcのCH-1、PIDドメインはJak3との結合に関与していることが示された。 機能的には、Jak3はIL-2刺激により上皮細胞内で自己リン酸化された。 しかし、ShcはチロシンホスファターゼSHP-2とPTP-1BをJak3にリクルートし、それによってJak3のリン酸化を解除していることがわかった。 このように、本研究では、Jak3とShcの相互作用を明らかにしただけでなく、ShcとJak3が直接相互作用することによって、Jak3の脱リン酸化を制御する細胞内制御機構を明らかにした。 Jak3の発現と活性化は、CLGIとそれに関連する健康上の合併症の発症を予防する効果があります。 齧歯類モデルにおける研究では、Jak3の欠損は、体重の増加、基礎的な全身性CLGI、血糖恒常性の低下、高インスリン血症、および肝脂肪症の初期症状をもたらすことが示されています。 また、Jak3の欠損は、欧米の高脂肪食によるメタボリックシンドロームの症状を誇張する結果となります。 メカニズム的には、Jak3は、マウス腸管粘膜およびヒト腸管上皮細胞において、Toll Like Receptor（TLR）の発現低下および活性化に必須であり、アダプタータンパク質であるインスリン受容体基質（IRS1）のチロシンリン酸化を介して、PI3Kの調節サブユニットであるp85と相互作用して活性化していることが明らかにされた。 これらの相互作用は、PI3K-Akt軸の活性化をもたらし、TLRの発現低下とTLRに関連するNF-κBの活性化に必須であった。 このように、Jak3はTLRの発現抑制と活性化を通じて粘膜耐性を促進し、腸管および全身のCLGIとそれに伴う肥満やMetSを予防する上で重要な役割を担っている。 その結果、βカテニンのN末端ドメイン（NTD）のTyr30、Tyr64、Tyr86の3つのチロシン残基を直接リン酸化するJak3の自己リン酸化を律速段階として、Jak3がβカテニンをトランスリン酸化していることが明らかになった。 しかし、Jak3がβ-カテニンをさらにリン酸化するためには、β-カテニンのTyr654が事前にリン酸化されていることが必須であった。 また、Jak3のキナーゼドメインとFERM（Band 4.1, ezrin, radixin, moesin）ドメインの両方がβ-cateninと相互作用するが、β-cateninのNTDドメインはJak3との相互作用を促進することが示された。 生理的には、Jak3がβカテニンをリン酸化することで、EGFによる上皮間葉転換が抑制され、αカテニンと相互作用してリン酸化されたβカテニンがAJ局在することで上皮のバリア機能が促進されることが明らかになった。 さらに、β-カテニンのJak3によるリン酸化部位を欠損させると、AJ局在が消失し、上皮のバリア機能が損なわれることがわかった。 本研究は、Jak3とβ-カテニンの相互作用を明らかにしただけでなく、Jak3を介したβ-カテニンのNTDリン酸化によるAJ動態とEMTの分子間相互作用の機構を明らかにするものであった。 慢性低悪性度炎症（CLGI）関連肥満には腸管バリア機能の低下が大きく関与しているが、BCRPの肥満時の制御やCLGI関連肥満時の腸管バリア機能維持に果たす役割は不明であった。 最近の研究では、排出アッセイ、免疫沈降/ブロッティング/組織化学、細胞間透過性アッセイ、蛍光活性化セルソーティング、サイトカインアッセイ、免疫蛍光顕微鏡などのいくつかのアプローチにより、肥満者は腸内BCRP機能が低下し、食事誘導肥満マウスはこれらの結果を再現することが示唆されている。 また、肥満時のBCRPの機能低下は、Janus kinase 3 (JAK3)を介したBCRPのチロシンリン酸化の消失に起因することが明らかとなった。 その結果、JAK3を介したBCRPのリン酸化は、BCRPの発現や表面局在だけでなく、BCRPを介した腸の薬物排出やバリア機能の維持に不可欠な膜局在型β-カテニンとの相互作用を促進することが示された。 ヒトの肥満による腸管内JAK3の発現低下、マウスのJAK3ノックアウト、ヒト腸管上皮細胞のsiRNAによるβ-cateninノックダウンは、いずれも腸管内BCRPの発現を著しく低下させ、大腸の薬剤排出およびバリア機能を低下させることが観察された。 これらの結果は、BCRPによる腸管内薬物排出およびバリア機能のメカニズムを明らかにし、ヒトおよびマウスにおけるCLGI関連肥満の予防におけるBCRPの役割を確立するものである。 これらの研究は、腸管バリア機能およびCLGI関連慢性炎症性疾患の生理・病態生理学的メカニズムの理解のみならず、タンパク質を介した薬物排出の薬物動態学的および薬力学的特性の経口製剤への応用にも広く示唆を与えるものである
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