Pharmacotherapeutic group: アンジオテンシンII拮抗薬、プレーン、ATCコード: C09 CA 01 ロサルタンは、経口の合成アンジオテンシンⅡ受容体（AT1型）拮抗薬である。 アンジオテンシンⅡは、強力な血管収縮物質であり、レニン/アンジオテンシン系の主要な活性ホルモンで、高血圧の病態生理を決定する重要な因子である。 アンジオテンシンIIは、多くの組織（血管平滑筋、副腎、腎臓、心臓など）に存在するAT1受容体に結合し、血管収縮やアルドステロンの放出など、いくつかの重要な生物学的作用を誘発する。 ロサルタンは、AT1受容体を選択的に遮断する。 ロサルタンとその薬理活性カルボン酸代謝物（E-3174）は、in vitroおよびin vivoにおいて、合成元や合成経路に関係なく、生理学的に関連するアンジオテンシンIIの作用をすべて阻害する。 ロサルタンは、アゴニストとしての作用はなく、心血管系の調節に重要な他のホルモン受容体やイオンチャネルを遮断することもない。 また、ブラジキニンを分解する酵素であるACE（キニナーゼII）を阻害することもない。 その結果、ブラジキニンを介した望ましくない作用が増強されることはない。 ロサルタン投与中は、レニン分泌に対するアンジオテンシンIIのネガティブフィードバックが除去されるため、血漿レニン活性（PRA）が上昇する。 PRA）の増加は、血漿中のアンジオテンシンIIの増加をもたらす。 これらの増加にもかかわらず、降圧作用と血漿アルドステロン濃度の抑制は維持され、アンジオテンシンII受容体の遮断が有効であることを示している。 ロサルタン投与中止後、PRAおよびアンジオテンシンII値は3日以内にベースライン値まで低下する。ロサルタンおよびその主要活性代謝物は、AT1-受容体に対してAT2-受容体よりもはるかに大きな親和性を持つ。 また、活性代謝物は、重量比でロサルタンの10-40倍以上の活性を有している。 小児患者
ロサルタンカリウム錠の降圧効果は、体重> 20kg、糸球体濾過量> 30ml/ min/ 1.73 m2の6～16歳の小児高血圧患者177例を対象とした臨床試験で確立されました。 体重>20kg〜<50kgの患者にはロサルタン1日2.5、25、50mgを、体重>50kgの患者にはロサルタン1日5、50、100mgを投与した。 3週間後、ロサルタンを1日1回投与したところ、トラフ血圧は用量依存的に低下した。 低用量群は中用量群と比較して用量反応関係が非常に顕著であったが（period I: -6.2 mmHg vs -11.65 mmHg）、中用量群と高用量群の比較では用量反応関係は減弱した（period I: -11.65 mmHg vs -12.21 mmHg）。 これらの結果は、3週間の投与後、患者をロサルタンまたはプラセボの継続投与に無作為に割り付けた第II期試験で確認された。 プラセボとの血圧上昇の差は、中用量群で最も大きかった（中用量群6.70mmHg、高用量群5.38mmHg）。 また、トラフ拡張期血圧の上昇は、プラセボ投与群とロサルタン最低用量投与群で同じであり、各群の最低用量では有意な降圧効果がないことが示唆されました。 また、小児期におけるロサルタンによる降圧療法の心血管疾患の罹患率および死亡率の低下に関する長期的な効果も確立されていません。 蛋白尿を有する高血圧症児（N=60）および正常血圧症児（N=246）を対象に、12週間のプラセボおよびアクティブコントロール（アムロジピン）臨床試験で、蛋白尿に対するロサルタンの効果を検討しました。 蛋白尿の定義は、尿蛋白／クレアチニン比が0.3以上であることとした。 高血圧患者（6〜18歳）はロサルタン（n=30）またはアムロジピン（n=30）のいずれかに無作為に割り付けられた。 正常血圧の患者（1歳から18歳）には、ロサルタン（n=122）またはプラセボ（n=124）のいずれかが投与されるよう無作為に割り付けられた。 ロサルタンは0.7mg/kgから1.4mg/kgの用量で投与された（最大用量は1日100mgまで）。 アムロジピンは0.05mg/kgから0.2mg/kg（最大用量は1日5mgまで）で投与されました。12週間の投与後、ロサルタン投与群では、プラセボ／アムロジピン投与群の1％増に対して、36％の蛋白尿がベースラインから統計的に有意に減少しました（p≤0.001）。 高血圧患者は、ロサルタン投与群ではベースラインから-41.5％（95％CI -29.9;-51.1 ）、アムロジピン投与群では+2.4％（95％CI -22.2;14.1 ）蛋白尿の減少がみられた。 収縮期血圧、拡張期血圧ともにロサルタン群（-5.5/-3.8mmHg）はアムロジピン群（-0.1/+0.8mmHg）より低下幅が大きかった。 正常血圧の小児では、ロサルタン群（-3.7/-3.4mmHg）はプラセボ群に比べ小さな血圧の低下が観察された。 蛋白尿の減少と血圧の間に有意な相関は認められませんでしたが、ロサルタン投与群では血圧の低下が蛋白尿の減少に一部寄与している可能性があります。 合計268名の患者がオープンラベル延長フェーズに参加し、ロサルタン（N=134）またはエナラプリル（N=134）に再選択され、109名が3年以上の追跡調査を受けました（事前に規定した終了点は延長期間中の3年間の追跡調査を終えた患者100名以上です）。 ロサルタンおよびエナラプリルの投与量範囲は、治験責任医師の裁量に基づき、それぞれ0.30～4.42mg/kg/日、0.02～1.13mg/kg/日としました。 以上のことから、安全性試験の結果、ロサルタンは忍容性が高く、3年間にわたり糸球体濾過量（GFR）に顕著な変化はなく、持続的に蛋白尿を減少させることが示されました。 正常血圧の患者（n=205）において、エナラプリルはロサルタンを上回る蛋白尿減少効果（-33.0%（95%CI -47.2;-15.0） vs -16.6%（95%CI -34.9;6.8）） とGFR（-4.0（95%CI -13.1;5.0）ml/min/1.73m2 ）を示していた。 高血圧患者（49名）では、ロサルタンは、蛋白尿（-44.5％（95％CI -64.8; -12.4） vs -39.5％（95％CI -62.5; -2.2））およびGFR（18.9（95％CI 5.2; 32.5） vs -13.4（95％CI -27.3; 0.6）mL/min/1.73m2 ）に対して数値上大きな影響を及ぼした。 生後6ヵ月から6歳までの高血圧症の小児患者を対象に、ロサルタンの安全性と有効性を検討するために、オープンラベル、用量設定の臨床試験が実施されました。 合計101名の患者さんが、低用量0.1mg/kg/日（N=33）、中用量0.3mg/kg/日（N=34）、高用量0.7mg/kg/日（N=34）という3種類のロサルタン開始用量にランダムに割り付けられ、非盲検試験でロサルタンを投与してもらいました。 このうち27名は生後6ヶ月から23ヶ月の乳児と定義された。 試験薬は、血圧が目標値に達しておらず、ロサルタンの最大用量（1.4mg/kg/日、100mg/日を超えないこと）が設定されていない患者については、3、6、9週目に次の用量に漸増されました。 平均治療期間は264日であった。要約すると、ベースラインからの平均血圧低下はすべての治療群で同様であった（ベースラインから第3週までのSBPの変化は、低用量群、中用量群、高用量群でそれぞれ-7.3、-7.6、-6.7mmHg、ベースラインから第3週までのDBPの減少率は-8.0mmHgであった）。ロサルタンは、1.4 mg/kgまでの高用量で、6ヵ月から6歳までの高血圧患児に12週間投与したところ、概ね良好な忍容性を示しました。 また、安全性プロファイルは、各投与群間で同等であった。