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Discussion

我々のデータによると、小児眼振を呈し、他に神経学的徴候や症状がない場合、神経学的原因より眼感覚的原因の可能性がはるかに高いと思われる。 しかし、いくつかの大きなグループに分類されるにもかかわらず、乳児眼振の病因は多種多様であり（表1参照）、診断のワークアップを困難にしている。 患者や家族には、論理的な段階的評価が行われるプロセスとして説明するのが最も適切である。 最善の努力にもかかわらず、患者の約4％は乳児期眼振の原因不明となり、さらに10％は運動性眼振または特発性に分類され、それにもかかわらず安定した正常視に近い予後が得られる除外診断となる。

乳幼児眼振の鑑別診断については、まず大きく3つのカテゴリーに分けて考えることが有効であることがわかっている。 神経学的な原因、視覚・眼球関連の原因、眼球運動・眼球運動障害の原因です。 簡潔にするために、これらのグループを神経系、眼球系、運動系のグループと呼ぶことにします。 最初の分岐点は、患者さんの出生歴、家族歴、成長・発達に基づきます。 家族歴に関連性がなく、神経学的な問題の兆候がある場合は、脳MRIが最初の検査となる。 家族歴もなく、神経学的な徴候もない場合、小児眼科の精密検査の所見をもとに、最も可能性の高い検査を最初に行います。 視力は非常に悪く、遠視を伴うか？ これはLCAに最も適合しており、分子遺伝学的検査が最初にオーダーされるでしょう。 虹彩の透過光に異常があるか？ 特にあざができやすい、出血しやすい、家族が家族計画を立てるために情報を利用する、といった場合には、Macula OCTを取得するか、子供が幼い場合には、アルビニズムの分子遺伝学的検査を検討することができる。 手持ちOCTは、幼児では特に有用で、起きている間に行うことができ (28)、幼児では麻酔下で行うことができる。 瞳孔は異所性か楕円形か？ PAX6検査を検討すべきである。 検査を指示する明らかな所見がない場合、ERGがしばしば最良の最初の検査となる。 この検査により、原因を遺伝性網膜ジストロフィーとそれ以外（神経性、解剖学的、運動性）に大別できる。

非対称性VEPはアルビニズムに特有の特徴であることが報告されている。 これは、視交叉の繊維の異常な交差により、対側の視覚野でより大きな電位が生じるためである。 電位間の非対称性は、年齢や患者によって異なる(29)。 分子時代において、VEPの解釈は、利用可能な他の検査よりもはるかに困難であることがわかった。 そのため、VEPをアルゴリズムに組み込んでいないが、アルビニズム患者に対するVEPの使用経験が豊富な医師は、幼児眼振患者の個人的なワークアップに組み込むことを選択するかもしれない。 図9は、考えられるアルゴリズムの1つで、American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site（www.aao.org）に提出されたフローチャートの修正版である。

最初のステップは常に、非常に高い屈折異常を疑い、それを検出するために必要な技術を用いたサイクロプレギー屈折を含む完全な小児眼科検査です。 非常に高い屈折異常は単独で眼振の原因となり（一般に-15Dの近視または+10Dの遠視より大きい）、非常に注意深くサイクロプレグ網膜検査を行わないと、騒がしい乳児では簡単に見逃してしまう。 網膜鏡検査で反射が平坦に見える場合、すなわち通常の作業距離のオフセットで動きがない場合、ハイプラスおよびハイマイナスのレンズ（-10、+10など）を使用して、これらのいずれかで反射が動くかどうかを評価し、極めて高い屈折異常を示す必要があります

あらゆるタイプおよび方向の眼振は、小児眼科および遺伝性眼疾患の専門家に紹介することができます。 我々のシリーズでは，2名の患者がspasmus nutansに典型的な揺れ動く非対称の細かい眼振を有していた。 Spasmus nutansは小児期の自己限定的な良性眼振と定義され，しばしば神経学的な未熟さに関係すると考えられている． このタイプの眼振は、小児脳腫瘍でも見られるため、医師はMRIで確認できる病変を見逃す危険性を痛感しています。 しかし、このパターンの眼振は、spasmus nutansや、もっと恐ろしいことに、間脳や視交叉の腫瘍に典型的ですが、それらの障害に特異的なものではありません。 MRIが陰性であれば、さらなる検査が必要である。 我々のシリーズでは、MRIスキャンが陰性であったにもかかわらず、眼科の精密検査を受けるまでに何年もかかった患者が何人もいる。 興味深いことに、我々のシリーズで最初にspasmus nutansと診断された2人の患者は、両方とも電気陰性ERGを示し、1人はCACNA1FによるCSNB、もう1人はTRPM1によるCSNBと最終的に診断された。 これらの患者はいずれも夜盲症を訴えず、眼振は時間の経過とともに軽減したが、思春期初期にはまだ持続していた。 眼振はCSNB患者の一部で消失することが知られている。 文献上では、スパスマス・ヌータン様の眼振が網膜ジストロフィーによって引き起こされる報告が多く（30,31）、これらの診断のために「スパスマス・ヌータンのワークアップには網膜電図が必要」という優れた論文さえある（32）。 また、CSNB患者の多くは、遺伝子変異の発現が非常に複雑であるため、「spasmus nutans」の患者の多くが、我々が知る以上にCSNBである可能性がある。

これらの症例は、眼振のある小児のMRIが正常または陰性でも、最後のステップとしてはいけないことを証明している。 同様に，眼科的検査が行われ，眼科的診断がなされた場合，変化がある場合，あるいは診断が臨床像に合わない場合にも，MRIを行う必要がある。 古典的な陰性波ERGと眼振、視力はCSNBと一致し、その後視力が低下し始めた患者を診たことがある。 MRI で正中線に脳腫瘍が見つかりました。 珍しいことですが、2つの疾患を併せ持つ患者さんもいらっしゃいます。 このような複雑な患者のワークアップでは、臨床的洞察力が重要な役割を果たす。

慎重な細隙灯検査は、アルビニズム、無虹彩症、完全な無虹彩症ではないPAX6病で見られる透過性虹彩を調べるために行われなければならず、これらはすべて小窩低形と眼振に関連している。 PAX6病は完全な無虹彩、白内障、楕円虹彩、その他の軽度の虹彩異常を伴うことがある(33,34)。 Waardenburg症候群の患者も虹彩切開を有し、小脳低形成と眼振を示すことがある。 文献上では、MITF変異と眼振を有するWaardenburg患者の報告があり、著者らはOCA1変異を伴う二遺伝性遺伝としているが（35）、MITFは色素形成カスケードに関与しているので、Waardenburg症候群単独が眼窩低形成と眼振に関連していると考えるのが妥当であろう。 これについてはさらなる研究が必要である。 FHONDAと呼ばれる、色素の減少を伴わない眼窩低形成の病態も報告されている(36,37)。 私たちは、FHONDAの遺伝子をアルビニズム遺伝子パネルに含めている。 虹彩の透過光を撮影するために特別に撮影された細隙灯の写真は、幼く動いている子供の細隙灯では見えなかった欠損を示すことがある。 リッシュ結節やその他の虹彩の異常は、腫瘍や神経線維腫症などの眼振に関連する症候群の手がかりとなることがある。 細隙灯検査のもう一つの重要な部分は、前部硝子体を高倍率で観察し、細胞の有無を評価することです。 硝子体炎は一次的な免疫状態である場合もあれば、すべてではないが、小児に発症する網膜変性の一部に二次的に起こる場合もある（38）。

「運動」眼振遺伝子としてのFRMD7の発見は魅力的であり、この遺伝子とタンパク質の機能によって、眼振の背後にあるメカニズムや治療標的の理解が進むと思われる（39）。 同様に、ダウン症候群が眼振の素因であることは長い間知られていたが、トリソミー21の患者における眼振の原因となる眼球または神経学的異常が研究され報告されたのは最近のことである（40）＜6111＞＜4008＞乳児眼振に関する他の研究同様、我々の研究においても、患児の男性は女性よりも多く存在する。 これは、XL Albinism、XL FEVR、XLRP、FRMD7などのX連鎖性疾患の重要性を表していると思われる。

眼底検査は不可欠で、しばしば診断の鍵になる。 細隙灯検査と同様に、子供が十分に協力できない場合は、間接検眼鏡で十分に観察するよりも、手早く眼底写真を撮る方が簡単な場合がある。 網膜は、さまざまな網膜色素変性症でみられる周辺部の骨片状の色素沈着（ただし、これは時間の経過とともに進行しても、幼児期には通常みられない）、貨幣状色素、細動脈血管狭窄などがないかを確認する必要があります。 黄斑部の色素変化、窩洞の鈍化、あるいは窩洞低形成に見られるような欠如を検査する必要があります。 最も重症の場合、窩洞であるべき部分の上に直接血管が走っていることがあります。 OCTは眼振の2つの原因、すなわち眼窩低形成と嚢胞性黄斑浮腫（CME）を診断する能力を飛躍的に向上させました。 窩洞低形成はいくつかの疾患で見られ、眼振と非常によく関連しています。 CMEは眼振の原因となることは少ないが、アッシャー1型に見られるような重症で早期発症の場合、あるいは真のCMEではなく若年性X連鎖網膜症に見られるような重症で早期発症の眼窩嚢胞の場合、眼振を呈することがある。

網膜検査異常者はERG、OCTあるいは網膜障害の遺伝子検査を受けていただきたいことは明らかである。 逆説的ではあるが、この検査が必要なもう一つの患者群は、網膜が全く正常に見える患者である。 LCA、神経細胞性セロイドリポフスチン症、CSNB、色覚異常などの多くのタイプでは、生後早期の眼底検査で網膜の徴候が見られない。

視神経低形成はかなり一般的である。 初妊婦の非常に若い母親の子供に多いことが分かっている(41)。 軽度で微妙な場合は、視神経OCTで椎間板の大きさや網膜神経線維層の厚さを確認することが有効である。 疑われる場合は、脳MRIを行い、下垂体や透明体中隔を評価する必要があります。 神経が薄い場合は、出生前または出生前後に視神経萎縮を引き起こすような障害があった可能性があり、MRIで確認することができます。

家族歴、特に神経症状や腎臓病、その他の関連所見を発症した視力低下者の家族について尋ねるなど、慎重な家族歴を取る必要がある。 患者が非常に若い場合であっても、患者の病歴も重要である。 早産、特に妊娠28週以下の極端な早産は、未熟児網膜症の後遺症、眼窩・黄斑の異常、神経学的後遺症を伴うことがあります。

身長、体重、頭囲の成長表は、発達の節目を満たした年齢と同様に、主治医から入手する必要がある。 子供が部屋を横切って歩いたり、おもちゃに手を伸ばしたり、一人で座ったりするのを観察する。 これらの神経学的パラメータに逸脱があれば、MRIスキャンの有用性を示唆すべきである。

病歴と同様に小児眼科検査での所見は、検査の次のステップを指示すべきである。 視神経の異常がある場合、MRI検査が適切な最初のステップとなる場合がある。 しかし、アルビニズムやPAX6関連疾患の患者さんでは、視神経が小さく、灰色であったり、異常であったりすることが多い。 不必要なMRIを受けずにすむように、虹彩トランス照明の検索と小窩低形化の検索は避けては通れない。 現在では手持ちのOCTが利用でき、覚醒している子供では難しいが、麻酔下であればMRIよりも短時間で検査が可能である。 虹彩と眼窩が正常でない兆候がありながら、決定的な細隙灯とOCTが得られない場合、アルビニズムまたはPAX6の遺伝子検査を非常に早期に検討することも一つの方法である。

眼振のある乳児で、特に視力が非常に低く、他の眼球の異常がなく移動する場合、最も可能性の高い診断はLeber Congenital Amaurosisであろう。 記録不可能な網膜電図によってこの分類の診断が可能であるが、19の既知の遺伝子のうちどの遺伝子が原因であるかを特定することはできない。 LCAの1つのタイプであるRPE65関連に対して網膜下遺伝子置換の臨床試験が成功し、この遺伝子に変異がある患者さんは治療が有効である可能性があります(42,43,44)。 さらに、親が患児の変異を知っていれば、将来の子供のために着床前遺伝子検査を伴う体外受精を行うことが可能である。 LCAの遺伝子検査は現在では標準的で市販されているため、分子遺伝学的診断がこれらの子供にとって最も正確なものとなります。 また、覚醒している子供のERGは、親子（とERGを行う人）の両方にとって困難である一方、麻酔下でERGを行うことは、麻酔のリスクを伴う。 遺伝子検査が診断的でない場合、アルゴリズムはERGに戻される。 このような患者には、未知の遺伝子を見つけるための研究プロトコルに参加するよう勧めることができます。

ERGの前でも後でも、LCAの臨床診断を受けた子供における分子遺伝学的検査のもう一つの利点は、腎不全の予後です。 シニア・ローケン症候群、つまり網膜変性症に伴う腎不全は、以前はブラックボックスで、どのLCA患者が危険なのか知るすべはなかった。 現在では、NPHP遺伝子の変異が、LCA単独、腎不全を伴うLCA、あるいは腎不全に遅れて発症する網膜色素変性症を引き起こすことがわかっています(45,46)。 これらの患者を早期に発見することで、腎不全になる前に腎臓専門医に診せることができる。

我々のシリーズでは、MRIが正しい最初の検査であっても、最も役立つ最初の検査でないことが判明することがあった。 血縁関係のない2家族の4人の子供が、眼振、失調性歩行、発達遅延、発話の遅れを主治医に訴えた。 これらの子供たちはMRIスキャンを受けたが、正常と判定された。 数年後、彼らは遺伝性眼疾患評価のために紹介され、眼振と夜盲症の適応のためにERGが実施された。 網膜電図は著しく異常であった。 他の症状や徴候と合わせてジュベール症候群を鑑別診断に入れ、網膜エクソームシークエンスパネルでジュベール症候群の原因とされる遺伝子の変異を各家族に2つずつ発見しました。 これらのERGと分子遺伝学的診断がなされた後、スキャンの再読込をお願いしたところ、各家族の1人のお子さんに「臼歯」の徴候が認められました。 これは，乳児期眼振の子どもが，たとえ神経学的徴候も存在するとしても，生後早期に完全な小児眼科評価を受け，完全な検査を受けるに値する理由の，また別の例である。

我々の研究の弱点は，乳児期眼振の神経学的原因を持つ患者が小児眼科または遺伝性眼疾患サービスに紹介されていたため，見落とされていた可能性がある点である。 眼振だけで他を受診し、MRIで眼振の診断異常が見つかり、紹介されない患者が他にもいるかもしれない。 このようなことはあり得ることで、他の種類の医師に受診した小児の乳児眼振の診断に関する調査を行い、比較を行うことは興味深いことである。 ただし、完全な検査を受けた患者のみを対象とすることが必要であろう。 一連の研究で、精密検査を行わない患者が多ければ多いほど、「運動性」または特発性のカテゴリーに属する割合が高くなる。 例えば、スウェーデンの盲学校で眼振のある患者62人を調査したところ、約43人に明らかな基礎疾患があり、19人のうち唯一の診断として「先天性眼振」があった。検査では、2人がアルビニズム、4人が明らかに単独の小脳低形成、3人が色覚異常、1人が杆体球症、1人が高度近視だった(47)。 Fuらの論文(3)では、乳児眼振症候群の患者214人の視力が評価されている。 その結果、視力は眼振の根本的な病因と相関しており、記録から特発性INS 84人、アルビニズム71人、ONH 23人、先天性網膜障害36人（色覚異常/青錐体単色症13人を含む）、LCA 8人、錐体杆体変性9人であることが判明しています。 窩洞低形成は6名に診断された。 このように，われわれと同規模のシリーズでは，最も多い診断が特発性であり，われわれの「運動性」分類と同様であった。 先天性特発性眼振（CIN）は、我々の「運動性眼振」や特発性小児眼振に相当し、常染色体優性遺伝、劣性遺伝、X連鎖遺伝することがあるが、これまでに知られている遺伝子はFRMD7のみであるため、ほとんどの患者にとって除外診断とならざるをえない(48)。

神経学的診断が基礎にある私たちのシリーズの患者の多くは、最初に神経科医に診てもらい、MRIで診断された後、眼振が視力に影響しているかもしれない、あるいは眼振の主原因に加えて視力問題の兆候かもしれないという理解から、小児眼科評価に回された。 このような紹介パターンにもかかわらず，このシリーズの患者のうち，純粋に神経学的な原因による眼振はわずか2％であった

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