INTRODUCTION
脆弱X症候群は遺伝性精神遅滞の最も多い原因で、XリンクのFMR1遺伝子の変異に起因している。 脆弱X症候群の男性は，ほぼ常に中等度の精神遅滞を示し，特徴的な身体的特徴や行動をとることが多い。 この突然変異はX連鎖性であるため、男性は女性よりも重篤な影響を受けます。 従って、女性は軽度の精神遅滞を示すことが多く、関連する身体的特徴も様々である。 (2
脆弱性X症候群の98%以上の症例は、FMR1遺伝子の5’非翻訳領域（UTR）に存在する不安定なCGG反復配列の拡大によるものです3,4。 これらは、一般型、「グレーゾーン」または中間型、前置変異型、完全変異型と呼ばれる。 各グループに関連する繰り返しサイズは明確ではないので、遺伝カウンセリングを複雑にしています。 FMR1遺伝子の完全変異型は200以上の繰り返し配列からなり、異常に高メチル化されている。 その結果、遺伝子はサイレンシングされ、mRNAは産生されない。 5 男性では約1/4000、女性では約1/8000が脆弱性X症候群の特徴を有しています（総説はCrawfordら（2001）参照）。 女性では約1/350、男性では約1/1000が61-200の繰り返し配列の前置変異性を持っている。 しかし，脆弱X症候群の家系の古い世代では，50から60の繰り返しを持つ不安定な対立遺伝子が同定されることがあり，明らかに「順列」対立遺伝子であるため，この反復範囲での前置換対立遺伝子の定義は狭すぎると思われる。 中間の範囲（41-60）にある対立遺伝子は、通常、繰り返しの大きさだけで定義されます。 すなわち、これらは通常、完全変異や脆弱性X症候群の親族への既知の不安定な伝達とは関係がない。 不安定性は、対立遺伝子の特徴である場合もあれば、そうでない場合もあり、繰り返し構造（すなわち、AGG配列によるCGG繰り返しの中断）とまだ定義されていない伝達作用因子に関連した要因に依存する。7-9 したがって、前変異および中間対立遺伝子の定義はあいまいである。 ほとんどの場合、55回以上の繰り返しのときに前置変異が臨床的に報告される。 全体として、高い繰り返し数のトラック（41-199）は、北欧系の男性の約4％、女性の8％が持っている。 10 -11
FMR1遺伝子の拡大したCGG反復の臨床的影響は、完全変異を持つ者（それゆえ「完全」という用語がある）、すなわち顕性精神遅滞に限られると考えられていた。 しかし、前変異保有者に見られるメチル化されていない長いCGG反復トラックは、脆弱性X症候群とは無関係で、完全変異保有者とも無関係な特定の表現型と関連している。 前置変異アリルを持つ女性にとってよく知られている結果の一つは、早発卵巣不全（POF）のリスクの増加であり、臨床的には40歳以前に月経が停止することと定義されている。 さらに、孤立性POFと家族性POFの女性のそれぞれ約2％と14％が前置修飾アリルをもっている。 この高い保因者頻度は、一般集団の0.3％と比較すると高い。 9293>
最近では、振戦/運動失調症候群（FXTAS）を伴う遅発性神経変性疾患のリスクが、前変異を有する男性で有意に増加し、女性の割合は少ないことが確認されている13-15。主な臨床症状は小脳失調と意思振戦である。 初期の研究では、50歳以上の男性で、振戦と運動失調を併発する割合は約20-40%でした14-17。全体として、これらの男性は非保有者と比較して、これらの症状が約13倍増加すると推定されています15。
このX連鎖突然変異のユニークな遺伝パターンは、他の家族の突然変異の状態を認識することと同様に、自分自身の保因者の状態を知ることに関するいくつかの微妙な問題につながるものである。 多くの場合、家族内で分離している脆弱性X変異は、完全変異による脆弱性X症候群の子供を通じて確認され、発達遅延や精神遅滞などの症状を呈する。 したがって、遅発性障害に関連する前置換体保有状態は、家族調査の一環として検査された個人で不注意に発見されることがある。 このような晩発性障害では、ある個人が自分の保因者であることを知りたいかどうかという倫理的な問題が発生する。 医療専門家が早発卵巣不全とFXTASの前置修飾表現型をより認識するようになると、他の状況下でより多くの家族が特定されるようになると思われる
一般に、脆弱X変異は従来のX連鎖遺伝のルールに従う。 保因者の母の子孫の半数が変異を受け、保因者の父の娘全員が変異を受けるが息子は一人も受けない。 しかし、前置変異アリルのCGG反復が完全変異に拡大する危険性が、この症候群の伝染パターンに重なる。 前置変異が保因者の女性を介して伝播する間に完全変異に拡大することは、その女性の繰り返しの大きさと正の相関がある。 保因者男性から娘に完全変異が拡大するリスクは稀であるが、報告されている18。つまり、前置変異の男性が娘に前置変異を引き継ぐが、通常は小さな拡大や縮小にとどまる。
脆弱X症候群の症状の重症度の予測は限られている。 完全変異対立遺伝子が200回以上繰り返され、メチル化されると、遺伝子産物が作られないため、重症度は完全変異対立遺伝子内の繰り返し数に影響されない傾向がある。 完全変異体の男性の中には、メチル化されていない対立遺伝子を持つ少数派がいる。 このような対立遺伝子はFMRPを産生する可能性があるが、翻訳効率が悪いためか、低リピート対立遺伝子よりも低いレベルである19。 このようなモザイクパターンを持つ男性は、平均して、完全変異対立遺伝子のみを持つ男性よりも重症度は低い。 しかし、重症度の範囲は重なっている。 完全変異を持つ女性の場合、正常反復対立遺伝子と完全変異対立遺伝子の活性X染色体の割合が、あらゆるX連鎖性疾患に予想されるように、症状の重篤度を変更することができる。 しかし、この活性化の割合から個々の保因者の重症度を予測することは困難である。
フラジャイルX症候群の検査には、DNA検査が行われます。 FXSの症状を持つ個体と変異を持つリスクのある個体の遺伝子型は、トリヌクレオチド反復セグメントのサイズとFMR1遺伝子のメチル化状態を調べることによって決定できる。 ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）とサザンブロット解析という2つの主なアプローチが用いられる。 PCR法では、近傍のプライマーを利用して、繰り返し領域にまたがるDNA断片を増幅させる。 したがって、PCR産物の大きさは、検査対象の個体の各アレルに存在するおおよその反復回数を示している。 PCR反応の効率はCGGリピートの数に反比例するので、大きな変異は増幅が難しく、PCRアッセイで検出可能な産物を得ることができないかもしれない。 このことと、FMR1のメチル化状態についての情報が得られないことは、PCR法の限界である。 一方、PCR法では、少量のDNAで、正常、「グレーゾーン」、変異前のサイズ範囲にある対立遺伝子を比較的短時間で正確にサイジングすることが可能である。 また、この方法はX染色体の不活性化の影響を受けない。
サザンブロッティングによるFMR1解析では、反復セグメントのサイズの粗測定とメチル化の状態の正確な評価を同時に行うことができる。 メチル化部位を切断しないメチル化感受性制限酵素を用い、メチル化アレルと非メチル化アレルとを区別する。 サザンブロット解析はPCRよりも労力がかかり、より大量のゲノムDNAを必要とする。 サザンブロット法はあらゆるサイズのアレルを正確に検出するが、正確なサイズ分けは不可能である。 さらに、前置変異を有するX染色体の不活性化が非常に偏っている場合、前置変異アレルの分離ができないことがある。
少数のFXS患者では、欠失や点突然変異のようなトリヌクレオチド拡張以外のメカニズムが本症の原因である。 このような場合、連鎖研究、細胞遺伝学、シークエンス、希少な変異や欠失を同定するためのアッセイなどが、親族にとって重要な情報を提供する可能性がある
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