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DISCUSSION

屈曲呼吸は最近Thibodeauらによって報告されたHF患者の呼吸困難のタイプである6。 本研究では，外来通院中のPAH患者を対象に，屈曲呼吸の有無と機能状態および心エコー特性への影響を評価することを目的とした。 PAH患者は、しばしば呼吸困難、前脛骨浮腫、腹部腫脹または腹水、頸静脈膨張、チアノーゼ、失神などの症状や臨床症状を有しています。4,5 これらは臨床状態やRV機能の悪化と関連しているため、PAH患者の重症度評価やリスク層別化に利用されています。 これまで、屈曲呼吸はHF患者においてのみ証明されており、PAH患者における屈曲呼吸の存在を報告したのは、我々の知る限り、本研究が初めてである。 さらに、これらの患者において、屈曲呼吸とその臨床的重要性との関係も観察された。 収縮期HFの外来患者を対象としたThibodeauらの研究では屈曲呼吸の頻度は18％であり、急性代償性HF患者を対象としたBaeza-Trinidadらの研究では48.8％でした7,8。

曲げ呼吸は、ベースラインの充填圧がすでに上昇している患者において、RVおよび左心室の充填圧の上昇と関連している6。本研究では、曲げ呼吸群で血行動態パラメータが悪化していることが確認された。 中でも、平均RAP、平均PAP、PVRは、屈曲呼吸のない患者に比べ、屈曲呼吸のある患者の方が顕著に高かった（表2）。 Thibodeauの収縮期HF研究では、平均RAP、平均PAP、PASP、PVRなどの血行動態所見は屈曲呼吸のある患者で高く、これは我々の研究と同様である6。しかし、血行動態パラメータの悪化はHFまたはPAH患者の死亡率および病的状態の強い予測因子となる9,10。 また、PAH患者では、RAP、PVR、PAPの平均値が高いほど病態が進行しているとされています。10 このことから、屈曲呼吸の患者においてRAP、PAP、PVRの平均値が高いことが観察され、これらの患者において病態が進行していることを示しているのは驚くべきことではありません。 これまでのHF研究と同様に、PAH患者においても屈曲呼吸とPASPの関連を見出した8。屈曲呼吸のある患者はPASP値も高く（表2）、このPASPの上昇はNYHAクラス症状の進行および短期死亡率と関連していた8。また、本研究では屈曲呼吸のない患者に比べ屈曲呼吸のある患者はTAPSE値も低かった（表2）。 TAPSE値＜9867＞18mmはPAHの2年生存率低下と関連している11。さらに、屈曲呼吸のある患者はRVEDDがより拡張していた（表2）。 さらに、顕著なRV機能の低下はRV充填圧の上昇を反映しており、このことがPAH患者における屈曲呼吸のメカニズムを説明していると考えられる。 これらのデータにもかかわらず、HF患者における屈曲呼吸とナトリウム利尿ペプチドの関係については不明である。 Thibodeauら7とBaeza-Trinidadら8は、HF患者における屈曲呼吸とNT-proBNPの関連を観察しなかったが、Niuらは同様の患者群において屈曲呼吸とNT-proBNPに有意な関係を認めた14。我々の研究では、屈曲呼吸を有する患者はNT-proBNPレベルが非常に高く、その差は統計的に非常に有意だった（表2）。 この強力な関係の説明は、NT-proBNP値の上昇は、RV充填圧の上昇を伴うRV不全の存在によって特徴づけられる、より悪いRV機能を反映しているということであろう。 NT-proBNPの絶対値は、PAH患者の血行動態データおよび臨床転帰と相関しており15、NT-proBNP値の低下は長期生存率の改善と関連している16,17

本研究において、起立呼吸、前脛骨浮腫および頸静脈膨張などの従来の症状は屈曲呼吸を有する患者で高かった（Table 1）。 起座呼吸の存在はHF患者の死亡率や病的状態の予測因子として知られている18。また、起座呼吸はこれらの患者におけるPCWPや頸静脈圧の上昇、低心拍指数などの血行動態の悪化を反映しており、これらはすべて疾患の進行を示している19。 一方、前胸部浮腫や頸静脈膨張の存在は、PAH患者における右心不全の発症を示し、これは疾患の進行を反映するものである。 したがって、Thibodeauの研究では、起坐呼吸、体重増加、発作性夜間呼吸困難、腹部膨満感、早期満腹感などの古典的症状は、屈曲呼吸の患者でよりよく観察された6 また、これらの患者は血行動態所見と疾患特性がより悪かった6。 また、これらの患者は血行動態所見や疾患特性が悪化していた。したがって、これらの症状の出現は、屈曲呼吸とPAH患者の疾患特性が悪化していることを示していた。 屈曲呼吸のある患者は、屈曲呼吸のない患者に比べ、WHO III-IV機能分類症状が多く、6-MWDが低かった(表2)。 さらに、ロジスティック回帰分析では、WHO III-IV機能分類は屈曲呼吸の有意な予測因子であり、6-MWDの低下は屈曲呼吸のほぼ統計的に有意な予測因子であった。 PAHでは、6-MWDが高い患者は、低い6-MWDを呈する患者に比べ、3年後の死亡率が改善すると報告されている21。別の研究では、6-MWD値は、屈曲呼吸群と駆出率低下のある慢性HF患者で有意に低かった14。WHO機能分類は予後の強い予測因子で、より悪いWHO機能分類は、5年生存率が悪化することが研究で示されてきた22、23。さらに、追跡調査でこれらの機能分類が変わることと生存率の上昇、低下が関連していた24、25。 Thibodeauらは、屈曲呼吸のあるHF患者はNYHA機能分類が有意に悪いことを示した（p < 0.001）。7 Niuらは、屈曲呼吸群では非屈曲呼吸群に比べNYHA機能分類IVの患者の頻度が有意に高いと報告した14。 また、屈曲呼吸の発症時期とNYHA III-IVクラスの高度な症状との関連も報告されている8。このことから、屈曲呼吸を有するPAH患者は機能状態が悪く、これは疾患の重症度を反映していると考えられる。 経皮的デジタル酸素飽和度は屈曲呼吸群で低く、その差は統計的にほぼ有意であった（p＝0.083）。 この結果は、症状の進行とWHO機能分類、6-MWDを表している。 また、我々の研究集団では、ロジスティック回帰分析において、経皮的デジタル酸素飽和度の低さが屈性呼吸のほぼ有意な予測因子であることがわかった。 このような機能状態不良所見は長期予後の予測因子であることが示されている26

曲げ呼吸はHFにかかわらず高齢者や肥満者にも認められる。8 BMIが高い人の曲げ呼吸のメカニズムは明らかではない6,27 しかし、文献上では曲げ呼吸とBMIの関係性について矛盾するデータも存在する。 Dominguez-Rodriguezらは、他の研究とは対照的に、屈曲呼吸とBMIの間には関係がないと報告しています28。我々の分析では、屈曲呼吸のある患者とない患者の間にBMIの差はありませんでした（p = 0.493）。 REVEALレジストリでは、高齢の男性患者（6514歳以上60歳未満）でも死亡リスクの上昇が認められました。29 しかし、年齢、性別、血圧、eGFRについては、両群間に統計的に有意な差は認められませんでした。 したがって、我々の研究対象者は年齢と性別が一致したグループとみなすことができる。 また、年齢、血清ナトリウム、eGFR、ヘモグロビン値など、重症度を示すいくつかの指標にも両群間に有意差はなかった。

我々の知る限り、この新しい症状はこれまでPAH患者で報告されたことはない。 我々は初めてPAH患者における屈曲呼吸の存在を示し、機能的能力指標、心エコー、血行動態の特徴によって評価されるその臨床的重要性も証明した。 これらの結果はすべて，HFだけでなく，屈曲呼吸とPAHを有する患者の進行した症状や疾患の重症度を反映していると考えられる」

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