H&O 右側と左側の大腸がんの定義は何ですか？
AV 2016年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表したCancer and Leukemia Group B（CALGB）/SWOG 80405試験の解析では、盲腸と肝弯曲までの上行結腸のがんを右側大腸がんと定義しています。 左側結腸癌は、脾弯曲の癌と直腸を含む脾弯曲より遠位の部位の癌からなります。 横行結腸は左右を結ぶ結腸で、平均して左右よりかなり短い。 横行結腸は左右を結ぶ結腸であり、左右の結腸より短いため、癌は少なく、横行結腸の癌を解析から除外した。
H&O 右側と左側の腫瘍の違いは何ですか。
AV 発生学的に考えると、大腸の右側は中腸から、左側は後腸から生じています。 横行結腸は両者の一部で構成されている。
私たちは最近になって、この5年から10年の間に、中腸と後腸に由来する大腸の部分が異なることを突き止めました。 例えば、扁平ポリープは左側より右側に発生しやすいことが分かってきました。 これらは、一般的にがんを生じさせるような庭先のポリープとは異なります。
右側腫瘍は、リンチ症候群やマイクロサテライト不安定性を含む大腸がんの遺伝的素因を持つ患者さんに生じやすいと言われています。 さらに、大腸がんの予後不良因子であるBRAF変異を有する腫瘍も右側に発生しやすい。
右側と左側のがんのもう一つの違いは、右側の大腸がんは左側の大腸がんより診断がずっと遅れる傾向があることである。 これは、右側大腸がんが比較的進行してから症状が出るという傾向を反映しています。 大腸の右側では便が液体であり、盲腸は大きく広い構造をしているため、一般的に大腸がんの存在を示す腸の症状（痛み、けいれん、閉塞など）は、時には何年もかけて大きな塊ができるまで現れないのです。 いくつかの異なるグループが、独自の分子サブタイプを提唱しています。 Guinneyらは、2015年にNature Medicineにこのテーマの代表的な研究を発表しました。 さまざまな発現アレイを調べることで、大腸がんの生物学的なふるまいを反映した、よく定義された4つのサブタイプ（5つのサブタイプを定義したグループもあります）を考え出しました。 これらのタイプは大腸にランダムに分布しているわけではなく、どちらか一方に偏っている傾向があります。 最終的に重要なのは腫瘍の側面性ではなく、側面性はその側面に発生しやすい腫瘍の種類の単なる代用品であるからです。
AV 私の知る限り、予後に差があるとした最初の研究は、2001年にJournal of Clinical Oncologyに掲載されたO’DwyerらによるEastern Cooperative Oncology Group/CALGB研究です。 転移性大腸癌患者1,120名を5群のうちの1群に無作為に割り付けた。 その結果、原発巣が左側の患者さんでは生存期間が15.8カ月、右側の患者さんでは10.9カ月と、約5カ月の差があった。 これは、左側腫瘍の患者さんで治療がうまくいったからなのか、それともこれらの患者さんの予後が良かったからなのでしょうか？
私たちが解析したCALGB/SWOG 80405試験では、転移性大腸がんにおいて腫瘍の左右差が予後と予測の両面で重要であることが示されました。 この試験の利点の一つは，5-FU，ロイコボリン，オキサリプラチン（FOLFOX），5-FU，ロイコボリン，イリノテカン（FOLFIRI）の化学療法に加えて，ベバシズマブ（アバスチン，Genentech），セツキシマブ（エルビタックス，Lilly）の投与によって，全生存率（OS），無増悪生存率（PFS）に差がないことであった。 その結果、右側の腫瘍は左側の腫瘍と臨床的に異なることがわかった。 KRAS野生型患者では、OSとPFSは左側原発腫瘍の患者でより良好であった。 さらに、右側原発腫瘍の患者では、OSとPFSはセツキシマブよりもベバシズマブで良好であった。 したがって、KRASの状態にかかわらず、右側原発腫瘍の患者さんにはベバシズマブがより良い第一選択治療となる可能性がある。
Tejparらが2016年にJAMA Oncologyに発表した研究でも腫瘍の側方性は予後価値を与えている。 CRYSTAL（Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer）およびFIRE-3（FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer）におけるRAS野生型転移性大腸癌患者に対する後向き解析では、治療にかかわらず左サイドがん患者はOS、PFS、目的奏効率すべてが良好な予後だったことが明らかにされた。 また、FOLFIRI単独療法やFOLFIRIとベバシズマブの併用療法に比べ、FOLFIRIとセツキシマブの併用療法の方が初回治療の効果が大きいことも明らかになった。
ヨーロッパのこれらの研究では、セツキシマブの方がベバシズマブよりも患者さんの状態が良いことが一貫して示されていますが、ここアメリカの研究では、セツキシマブとベバシズマブの優劣は示されていません。
1つの違いは、私たちの研究対象者（米国とカナダ）の約3分の1は右側がんであったのに対し、FIRE-3の対象者（ドイツとオーストリア）の22％のみが右側がんであったということです。 米国では右側腫瘍の割合が高いため、セツキシマブを投与された患者さんでは、相対的な左右差のアンバランスが予後不良につながった可能性があると考えた。 そこで、FIRE-3の集団と同じように、左側と右側の分布を反映するように、患者サンプルに重み付けをするモデル研究を行った。
これら2つの研究、および類似の他の研究についてのもう一つの重要な点は、初回治療のみが義務付けられていたことです。
すべての研究が示しているのは、内皮増殖因子受容体（EGFR）抗体は、RASの状態にかかわらず、右側がん患者に対して平均して意味のある利益をもたらさないということです（ALG/ SWOG 80405, FIRE-3, and CRYSTAL）。 これはすべての患者さんに当てはまるのでしょうか、それとも、これらの薬剤が有効な患者さんもいらっしゃるのでしょうか？ さらに、セツキシマブの初回使用に関するこれらのデータは、二次治療薬としてのセツキシマブの使用にも適用可能でしょうか」
腫瘍の左右差が初回治療以降のセツキシマブの効果にどのように影響するかを調べた研究が2件あります。 Brulé氏らによる研究では、カナダ国立がん研究所（NCIC）臨床試験グループCO.17（A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma）のデータを再解析し、難治性の転移性大腸がんにおいて大腸内の腫瘍位置がセツキシマブのPFS効果を強く予測するとの結論が出された。 KRAS野生型大腸がん患者において、cetuximabは左側病変の患者でのみPFSを改善した。 同様の結果は、Morettoらが2016年に行った試験でも見られ、抗EGFR抗体の単剤投与は、RASまたはBRAFに変異のない右側転移性大腸がん患者には有益ではなかった。
H&O これらの知見は何か追加の意味を持つか。
AV 理論上、混乱を感じるいくつかの試験結果について説明ができるかもしれません。 例えば、PrimroseらによるNew EPOC（Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy）試験では、肝転移を有するKRAS野生型大腸がん患者さんに対して、EGFR抗体＋化学療法を行うと、化学療法単独より成績が悪くなることが示されました。 これは非論理的と思われる所見であり、予想と矛盾していた。 しかし、もしこの研究に右側大腸癌の患者さんが多く含まれていたとしたら、（最近知ったのですが）この結果を説明できるかもしれません。 RASに関しては、我々は明らかに間違った樹木の上で吠えてきた。 RASは全体として支配的ながん遺伝子だと考えていましたが、右側ではそうではありません。
H&O 現在進行中の研究で、サイド性を調べているものはありますか。
AV 私たちのグループは、転移性大腸がん患者の分子解析を行い、これらの患者で何が起こっているかを説明する手助けをしています。 私たちの研究は、多くの大規模な腫瘍学的試験の主要な生物統計学者であった友人であり同僚であるDaniel Sargentの予期せぬ死によって遅れており、次のASCO年次総会で結果を発表する準備ができているかどうかわかりません。
開示事項
Dr Venookは、Genentech、Roche、Merck Serono、Bristol-Myers Squibbから研究費を受け取り、顧問を務めています。
Suggested Readings
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. NCIC CO.17 における予後因子およびセツキシマブの有益性の予測因子としての結腸がんの位置（右側対左側）。. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.大腸癌のコンセンサス分子サブタイプ. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. RASおよびBRAF野生型転移性大腸がん患者における原発巣の位置と抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体による利益(Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with RAS and BRAF wild type metastatic colorectal cancer)． オンコロジスト. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fullorouracil modulation in colorectal cancer: lack of improvement with N-phosphonoacetyl-l-aspartic acid or oral leucovorin or interferon, but enhanced therapeutic index with weekly 24-hour infusion schedule-an Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. 切除可能な大腸肝転移患者におけるセツキシマブ併用または非併用の全身化学療法: New EPOC ランダム化対照試験.2001;19(9):2424-2421.他. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators.「肝転移を有する患者を対象とした全身化学療法：New EPOCランダム化比較試験」。 転移性大腸がんに対するFOLFIRI+セツキシマブ対FOLFIRI+ベバシズマブ（FIRE-3）：この無作為化オープンラベル第3相試験の最終RAS野生型サブグループにおける腫瘍動態のポストホック解析。 Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al.Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials .RAS野生型転移性大腸がん患者の原発巣に関する予後および予測関連性。 JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. 移転性大腸がん（mCRC）患者（pt）における原発（1度）腫瘍位置の全生存（OS）と無増悪生存（PFS）への影響： CALGB/SWOG 80405（提携） の分析. J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).