Anastomotic channels, known as collateral vessels are connected a territory supplied by one epicardial coronary artery and that supplied by another … 従って、側副血行路は閉塞性冠動脈疾患によって危険にさらされた心筋に代替的な血液供給源を提供し、冠動脈疾患の設定において心筋機能を維持するのに役立つ（図1）。
右冠動脈と閉塞した左前下行動脈（LAD；第3対角枝より先は閉塞）の動脈間吻合あり（左図）、なし（右図）の冠状動脈循環の模式図である。 灰色の部分はLADが閉塞し、コラテラルがない場合の心筋梗塞の危険部位（右側の例では梗塞サイズに相当）を示している。 (イラスト：Anne Wadmore, Medical Illustrations Ltd, London, UK）
側副血行路の成長は虚血によって開始されると考えられることが多いですが、冠動脈疾患がない人にも側副血行路は存在します。
心外膜冠動脈閉塞後の側副血行は、患者によっては安静時の心筋の要求を満たすのに十分である場合もあるが、一般的には運動時の心筋の要求を満たすには十分ではなく、冠動脈閉塞時の心筋虚血を防ぐことはできないという見解が一般的である。 急性冠動脈閉塞時の心筋虚血を防ぐには、一般に20％から25％の流量があれば、安静時に必要な血液を供給するのに十分であると考えられている。 冠動脈疾患のない患者の4人に1人が十分な冠動脈を有しているのに対し、冠動脈疾患のある患者の3人に1人が十分な冠動脈を有している ……とされている。 その理由は完全には解明されていませんが、遺伝的な要因が関係している可能性が高いとされています。
側副血行の評価
側副血行機能はどのように測定することができますか？ 慢性冠動脈全閉塞がわかっている場合を除いて、現在のところ、ヒトで非侵襲的に側副血行を定量化する技術はない。 最も簡単な方法は、冠動脈造影による側副血行路の視覚的評価である。 これはRentropらによって記述されたように、半定量的な方法で行うことができる。 Rentropの方法では、対側の冠動脈をバルーンで閉塞させるが、これはほとんど行われない。 側副血行路は、grade0(側副血行路が全く充填されていない)、grade1(閉塞動脈の側枝が充填され、色素は心外膜に到達しない)、grade2(心外膜血管の部分充填)、grade3(心外膜血管が完全に充填された)に分類された(
その代わりほとんどの臨床家と研究者は側副血行路を充填せずにレントロプスコーピング法を適用している。 しかし、対側冠動脈が開存していると、この側副血行路の背圧が上昇し、側副血行の程度が過小評価される。 この視覚的方法には他にもいくつかの限界がある。あまり客観的な指標ではなく、血圧や造影剤の注入力、撮影時間などに影響される。 1つはドップラー流速測定に基づく方法であるが、アーチファクトが頻発するため限界がある。 もう一つは、より正確な圧力測定に基づくものである。 ドップラー法では、ある冠動脈の側副血行路を、ドップラーセンサーをつけたガイドワイヤーを装着することで測定することができる。 その後、冠動脈を流れる前向きの流れを血管形成用バルーンで遮断する必要がある。 閉塞した血管の遠位でドップラーセンサーで測定した流速は、コラテラルに由来するものである。 その後、病変が残らないように血管形成し、再び流速を測定すると、正常な血管を流れる流速が得られる。 側副血行路の流速は、開存冠動脈の流速と比較され、血管が突然閉塞した場合に側副血行路を介して保存できる正常血流の割合が示される。 中心静脈圧は背圧として考慮する必要がある。 もうひとつの、より単純で安価、かつ非常に正確な側副機能の測定方法は、冠動脈内心電図（ECG）である。 研究では、血管形成術用バルーンによる1〜2分間の血管閉塞時にST-segment elevation≥0.1 mVを閾値として、側副血行路が十分でないことを定義している。 また、バルーン閉塞時に胸痛がある場合は、側副血行路の機能が十分でないサインとみなすことができる。 研究目的では，Rentrop scoreが順序変数，ECGが二項変数であるのに対し，CFIは連続値であるため，明らかにCFIが優れている。 CFIは、Rentropスコアが順序変数であるのに対し、ECGは二項変数であるため、より情報が多く、統計的検出力が向上する。 この方法は、バルーン閉塞した血管の遠位で造影剤が抜けるまでの時間を測定するもので、血管の側副性が良好であるほど抜けが早い。 しかし、上記の方法とは対照的に、これらの方法はいずれも臨床における予測的な価値を示していない。 長年、虚血は側副血行路拡大の根本的な刺激であると考えられてきた。 しかし、虚血が側副血行路の拡張を引き起こすという因果関係を直接証明する研究はない。 健常者では、高血圧や安静時心拍数などが、冠動脈疾患患者では、冠動脈狭窄の重症度、狭心症の持続時間、病変の近位部位、病変の閉塞時間の長さなどの変数が挙げられる（表1）。
Mechanism of collateral growth (arteriogenesis)
arteriogenesisと呼ばれる副血行の成長の最も重要な誘因は内皮レベルでの接線流速せん断応力で、骨髄由来単核細胞の動員も伴う (Figure 2)。 主要な動脈が閉塞または閉塞すると、既存の側副血行路に急な圧力勾配が発生する。 この圧力勾配は、側副動脈を流れる血流を増加させる原動力となり、流体せん断応力の増大をもたらし、その結果、側副動脈の内皮を活性化させる。 しかし、側副血行路内皮細胞がどのようにしてシアストレスを感知しているのか、その正確なメカニズムはまだ解明されていない。 メカノセンシング」は多因子プロセスであり、物理的な力を細胞反応に変換するためには、内皮表面の特定のメカノセンシティブチャネルだけでなく、むしろ細胞骨格、内皮糖鎖を含む細胞全体がメカノセンサとして機能すると現在考えられている。 しかし、細胞表面には、機械的な力（例えば、せん断応力：活性化した内皮は、さらに動脈形成のプロセスを開始することができる）に対する直接的な受容体とみなされる特定のカチオンチャネルが存在する。 細胞接着分子（細胞間接着分子1（ICAM1）、血管細胞接着分子1（VCAM1））は、循環単核細胞の接着を促進するためにアップレギュレートされる。 隣接する平滑筋細胞とのクロストークにより、一酸化窒素（NO）や他の動脈形成促進分子の産生が行われる。 接線方向の流体せん断応力とは別に、側副動脈の周期的応力は、内皮を活性化し、側副動脈の増殖を増加させるもう一つの手段を提起する。 ここでは、特にアクチベータータンパク質1を介してシグナル伝達が行われる。
側枝増殖（動脈形成）誘導のメカニズム。 (1)内皮はCa+チャネルを介してシアストレスを感知し、糖鎖と細胞骨格を介して伝達される。 (2) Actin-binding Rho-activating protein (ABRA) と early growth response protein 1 (EDGR1) 遺伝子がアップレギュレートされる。 (3）活性化した内皮は、細胞間接着分子（ICAM）などの接着分子や単球走化性タンパク質1（MCP1）などの成長因子を発現するとともに、NOも発現する。 (4）循環単球は、マクロファージ1抗原（Mac-1）受容体をICAMに結合させる。 (5）単球はマクロファージに分化し、さらに成長因子や化学誘引物質を分泌し、平滑筋や内皮細胞の増殖を促進する。 (イラスト：Anne Wadmore, Medical Illustrations Ltd).
せん断応力の物理的過程と側副血管の成長への強い影響についての理解から、過度のせん断応力の人工モデルの調査が行われるようになった。 大腿動静脈シャント動物モデルでは、大腿動脈と静脈の間に外科的吻合を行い、大腿動脈を閉塞すると遠位圧（静脈圧に等しい）が強く低下するため、圧力勾配、せん断応力が増加し、最終的に側副動脈が成長した。 このモデルでは、大腿動脈閉塞後の血流回復が100％（非閉塞側）を容易に超え、側副血行路が健常循環の血流を実際に超えることが証明された。 シアストレスによる側副血行路の成長促進の分子機構を明らかにするために、ウサギ後肢の発達した側副血行路から全ゲノム発現解析を行った。 ゲノムワイドなプロファイリングにより、アクチン結合性Rho活性化タンパク質（ABRA）が最も強く発現上昇し、動脈形成に強く関与している可能性があることが明らかになった。 実際、過剰発現とノックアウトの実験により、ABRAの動脈新生促進作用が確認された。 さらに、シアストレスの正確な分子メディエーターに関する研究により、カルシウムチャネルTrpV4がシアストレスによって誘導され、その物理的または薬理学的活性化によって動脈新生が促進されることが明らかになった。 内皮細胞における遺伝子発現と転写後修飾が変化し、一酸化窒素合成酵素（NOS2およびNOS3）の活性化と発現が増強される。 単球はこの過程で最も重要な細胞である。 循環単球は内皮を通過し、活性化されてマトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）などのマトリックス分解物を分泌し、外向きの動脈リモデリングにつながる。 また、動脈形成のプロセスを組織化する他のサイトカインも放出する。 例えば、単球走化性タンパク質1（MCP-1）のような単球のさらなる化学誘引物質、血小板由来成長因子（PDGF）および腫瘍壊死因子α（TNFα）のような平滑筋細胞の増殖を導く分裂促進因子などである。 さらに、多能性骨髄由来幹細胞が内皮にホーミングすることで、新しい血管壁成分が形成されるかどうかが議論されている。 これらの循環前駆細胞（一酸化窒素と活性酸素のバランスによって制御される）の採用が、側副血行路形成の分子的基盤に関係している可能性がある
重要なことは、せん断刺激がなくなると側副血行路はしばしば退行することである。 この「剪定」と呼ばれる過程は、最終的に多数の小さな吻合ではなく、少数の大きな口径の側副血行路をもたらす。
要約すると、現在の理解では、（動脈新生という）側副血行は、既存の小さな側副血行の再形成過程（側副再生）を介して起こるということである。 これは、虚血により誘発される新しい毛細血管の成長である血管新生とは異なるものである。 一方、側副血行路の成長は、冠動脈狭窄部近位と狭窄部後の低圧部との間の圧力勾配により、予め形成された側副血行路の流体せん断応力により誘導される。 内皮細胞へのシアストレスは一酸化窒素とMCP-1の産生を刺激し、内皮前駆細胞の誘引を含む側副血管のリモデリングの調整に重要な役割を果たす単球の誘引につながる
Coronary collaterals の臨床的意義
吻合部はしばしば正常レベルに流れを回復できないので臨床との関連性は繰り返し論議されてきた . 実際、冠動脈の存在は予後の悪化を意味するとさえ考えられていた。
急性期梗塞において、冠動脈の役割は心筋機能の維持、梗塞サイズの縮小、そして梗塞後のリモデリングに良い影響を与えることが示されている。 側副血行路の増加は、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の大動脈内バルーンパンピングの必要性の減少や心筋の赤面度改善にも関連していた。 側副血行路の存在は、主に心原性ショックの頻度が低いことから、患者の死亡率も低下させるようである。 このような観察から、側副血行路は動脈硬化が心血管疾患と死亡率に及ぼす悪影響を緩和することができる修正因子であるという見解が支持される。 これらの研究のうち最初のものは、1971年にNew England Journal of Medicineに掲載された。 これらの試験のうち、コラテラルが明らかに有益であることを示したのは3件のみであった。 この矛盾は、実際には論争の解決に役立たなかった. この矛盾は，ほとんどの研究で用いられた側副血行路の評価方法によって部分的に説明できる。すなわち，側副血行路は冠動脈造影中に視覚的に「確認」された。 これはかなり粗雑な方法である。 圧力またはドップラーセンサーをつけたガイドワイヤーを用いた冠動脈内流量または圧力に基づく方法（collateral flow index）がより正確である。 左室機能が正常な冠動脈の慢性完全閉塞の場合、側副血行路が重要であることは明らかである。 左主幹部や3枝の冠動脈閉塞でも症状が軽いという極端な例さえある。 このような逸話的な証拠に加えて、上記の12の研究（6,529人の患者を含む）のプール解析では、全体として、よく発達したコラテラルは死亡率の低下と関連していることが明らかにされた。 図3
側副血行の程度と死亡率の関連を評価したすべての研究のメタアナリシスの結果を示すフォレストプロットです。 95％CI、95％信頼区間；CCC、冠状動脈側副血行；RR、相対リスク＜1841＞＜2740＞＜4449＞＜2740＞＜8020＞すべての利用できる証拠のバランスを考えると側副血行は保護効果があるように思えるが、再狭窄のリスクが高いことが判明している。 合計1,425人の患者を募集した7つの研究のメタアナリシスでは，良好な側副血行路を有する患者は，側副血行路のない患者と比較して，再狭窄のリスクが40％高いことが示された。 しかし、この関連が因果関係によるものなのか、それともコラテラルが単にリスクマーカーとして作用しているだけなのかは不明である。 それは、ステントされた血管を十分に流れることを妨げるコラテラルの機能を示しているのかもしれない。 おそらく、これらの状況では、側副血行路が単独で心筋に栄養を供給することができ、ステント留置は不要となったであろう。 いずれにせよ，冠状動脈は臨床的な意思決定プロセスにおいて，個々の患者レベルで有用かつ容易に利用できるマーカーであるように思われる。 より良好に発達した側副血行路を有する患者では，循環器医は，ベアメタルステントの代わりに薬剤溶出ステントを使用するか，シロスタゾールを処方して再狭窄のリスクを減らすように努めるべきである。 シアストレスと単球の重要な役割は、いずれも側副血行路を治療的に誘導するための標的として用いられてきた。 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）と顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は単球の数を増やす成長因子で、ともに側副血行路機能を改善することが示されている。 これらの作用機序は、おそらく単球の数と遺伝子発現プロファイルに及ぼす影響によるもので、さらに骨髄から内皮前駆細胞が放出されることも機序の一つである 。 もう一つの治療法は、体外循環や運動によってシアストレスを増加させることであり、どちらの方法も側副血行路機能に影響を与えることが証明されている。 External Counterpulsation (ECP) は、内皮細胞へのせん断力を増加させるという点で、運動のシミュレーションとみなすことができる。 ECPは狭心症患者の症状を軽減することが繰り返し示されてきたが、その作用機序は何年も不明なままであった。 冠動脈疾患患者を対象に、30時間の高圧ECPプログラム（300mmHg）と、80mmHgの膨張圧で偽ECPを行ったグループにおける最初の対照試験では、ベースラインと4週間のフォローアップの間で、側副動脈機能（CFI）の適切な改善が実証された。 徐脈は側副血行路の改善と関連することが知られているが（表1），これはおそらく，拡張期が延長するため，心拍数が低いと内皮シアストレスが増加するためであろう。 実験的研究では、イバブラジンが側副血行路の拡大に有効であることが示された。 現在、この概念をヒトで検証する臨床試験（clinicaltrials.gov ID NCT01039389）が進行中である。