Free Press

Edizione: May 1, 2007

AGGIUNGI L’ARGOMENTO AGLI ALERTI EMAIL

Ricevi un’email quando vengono pubblicati nuovi articoli su

Si prega di fornire il tuo indirizzo email per ricevere un’email quando vengono pubblicati nuovi articoli su .

Iscriviti

AGGIUNTO AGLI AVVISI EMAIL

Hai aggiunto con successo i tuoi avvisi. Riceverai un’email quando verrà pubblicato un nuovo contenuto.
Clicca qui per gestire gli avvisi via email

Ti sei aggiunto con successo ai tuoi avvisi. Riceverai un’email quando verrà pubblicato un nuovo contenuto.
Clicca qui per gestire gli avvisi via email
Torna a Healio

Non abbiamo potuto elaborare la tua richiesta. Si prega di riprovare più tardi. Se continui ad avere questo problema per favore contatta [email protected].
Torna a Healio

L’effetto dell’aspirina sull’omeostasi è ben noto. L’aspirina a basso dosaggio (acido acetilsalicilico, 81 mg) inibisce l’enzima Cox-1, che produce il trombossano A-2, necessario all’aggregazione piastrinica.

“L’effetto primario dell’aspirina come anticoagulante è pensato per coinvolgere la funzione piastrinica; tuttavia, l’aspirina è anche un antinfiammatorio”, ha detto Kenneth Mann, PhD, un professore del dipartimento di biochimica dell’Università del Vermont.

Meno chiari sono altri metodi con cui l’aspirina agisce come anticoagulante. In un articolo di revisione pubblicato su Blood, Mann, Anetta Undas, MD, PhD, e colleghi hanno presentato una panoramica di altre possibili proprietà antitrombotiche dell’aspirina.

Formazione della trombina

La trombina (Fattore II attivato), una serina proteasi, converte il fibrinogeno in filamenti insolubili di fibrina. La fibrina, una proteina, si lega con l’enzima Fattore XIII (Fattore FXIII che stabilizza la fibrina) e si combina con le piastrine per formare un coagulo.

Studi su modelli di lesioni microvascolari hanno dimostrato che l’aspirina a una dose giornaliera di 30 mg somministrata per una settimana ha diminuito la formazione di trombina in pazienti sani. L’aspirina a dosi più elevate (75 mg e 300 mg) ha diminuito le concentrazioni di marcatori di trombina in modo simile, così come una singola dose di 500 mg dopo un periodo di terapia con aspirina. Questo effetto di abbassamento della trombina è stato riscontrato in individui sani e in pazienti con un rischio aumentato di malattia coronarica.

Un ciclo di sette giorni di aspirina a basso dosaggio (75 mg) è stato associato a un consumo più lento di protrombina (del 29%), formazione di trombina (del 27,2%) e formazione di protrombinasi (del 29%) nel sito della lesione microvascolare.

L’aspirina ha anche rallentato l’attivazione di FXIII da parte della trombina e ha diminuito il tasso massimo di scissione di FXIII. I ricercatori hanno sottolineato che gli studi sugli effetti diretti dell’aspirina ad alte dosi sul plasma e sulla coagulazione del sangue in vitro hanno fornito risultati contrastanti.

Inibizione del fattore di tessuto

L’esposizione del fattore di tessuto esposto/espresso nel subendotelio innesca la coagulazione in vivo. Secondo i ricercatori, gli studi suggeriscono che l’aspirina può inibire la sintesi del fattore di tessuto esposto/espresso nei monociti e ridurre l’espressione del fattore di tessuto nelle placche artheosclerotiche.

“I processi infiammatori e di coagulazione sono collegati; per esempio, la proteina fattore di tessuto è associata sia alla risposta infiammatoria che alla coagulazione, e il fattore di tessuto è il principale iniziatore del sistema di coagulazione”, ha detto Mann in un’intervista.

“L’effetto antinfiammatorio della somministrazione cronica di aspirina probabilmente abbassa anche la regolazione della presentazione del fattore di tessuto da parte delle cellule infiammatorie nella circolazione sanguigna. Potenzialmente altera anche la presentazione del fattore di tessuto da parte delle cellule endoteliali vascolari. I processi di infiammazione-coagulazione sono aree di indagine attiva. Speriamo che le relazioni saranno risolte migliorando le tecnologie nei prossimi anni”, ha detto.

Polimorfismi e fibrina

Quando l’aspirina inibisce la generazione di trombina, successivamente inibisce la creazione di fibrina sulle pareti arteriose, interrompendo così l’emostasi. Una volta introdotta nella fibrina, l’aspirina può interferire con l’attivazione e la funzione di FXIII perché il fibrinogeno e la fibrina aumentano l’attivazione di FXIII di circa 100 volte. I polimorfismi genetici influenzati dall’aspirina possono di conseguenza alterare la stabilità della rete di fibrina.

Il polimorfismo Val34Leu nella catena A di FXIII è in prossimità del sito di scissione della trombina a Arg37-Glyl38. È stato suggerito che questa mutazione può influenzare l’attivazione di FXIII a causa della sua posizione relativa. I ricercatori hanno dimostrato che la somministrazione per sette giorni di 75 mg di aspirina al giorno inibisce l’attivazione di FXIII in misura maggiore nei pazienti sani LEU34-positivi rispetto ai pazienti con il genotipo Val34Val.

Mann e colleghi hanno citato uno studio sulle proprietà dei coaguli di fibrina in individui sani con tre varianti alleliche della mutazione FXIII Val34Leu prima e dopo aver ricevuto 300 mg di aspirina. Dopo quattro ore, i pazienti con l’allele LEU34 hanno mostrato una permeabilità del coagulo significativamente maggiore, anche se la permeabilità è aumentata in associazione con il polimorfismo Val34Leu in qualche misura in tutti i pazienti.

I ricercatori hanno suggerito che l’aspirina altera la reticolazione della fibrina in misura maggiore negli individui con l’allele LEU34 rispetto agli individui con il genotipo Val34Val. Pertanto, un’associazione farmacogenetica potrebbe esistere tra gli effetti antitrombotici dell’aspirina e la presenza dell’allele FXIII LEU34, secondo i ricercatori.

Un polimorfismo comune del gene B3-integrina, PIA1A2, può modulare l’effetto delle alterazioni legate all’aspirina nella formazione della trombina. Gli studi hanno trovato un’aggregazione piastrinica alterata nei pazienti con l’allele PI*A2 che sono stati trattati con aspirina.

Altri metodi di modulazione

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il fibrinogeno viene acetilato con la somministrazione di aspirina ad alte dosi (650 mg ogni 12 ore). In vivo, l’acetilazione del fibrinogeno altera la sua struttura, alterando così le proprietà del successivo coagulo di sangue. In individui che assumevano 650 mg di aspirina due volte al giorno, il grado di acetilazione nel fibrinogeno era inversamente correlato al tempo di lisi del coagulo. Altri studi hanno dimostrato che l’aspirina cambia la porosità del gel di fibrina e influenza la permeabilità del coagulo.

Aspirina e colesterolo

I ricercatori hanno notato una correlazione positiva tra il colesterolo totale o colesterolo lipoproteico a bassa densità e la quantità di trombina generata dopo la somministrazione di aspirina. Gli studi hanno mostrato che 75 mg di aspirina al giorno hanno ridotto la formazione di trombina solo nei pazienti il cui livello di colesterolo totale era inferiore a 200 mg/dL. Nei pazienti con livelli di colesterolo totale tra 200 mg/dL e 250 mg/dL, l’aspirina a basso dosaggio non sembrava compromettere la formazione di trombina. Tuttavia, 300 mg di aspirina al giorno hanno dimostrato di inibire la generazione di trombina nei pazienti con un colesterolo totale inferiore a 240 mg/dL e colesterolo LDL inferiore a 155 mg/dL.

I ricercatori hanno suggerito che ci sono abbastanza prove per concludere che l’aspirina influisce sulla coagulazione del sangue a molti livelli, non semplicemente sulla funzione piastrinica. L’aspirina può ridurre la formazione di trombina e successivamente influenzare la produzione di fibrina. Può anche influenzare acetilato fibrinogeno, con conseguente aumento della permeabilità del coagulo e lisi, secondo i ricercatori.

“Le proprietà qualitative e quantitative delle proteine pro- e anti-coagulazione del sangue sono molto variabili nella popolazione a causa di fattori genetici e ambientali. Anche la funzione delle piastrine è molto variabile”, ha detto Mann. “Non è sorprendente che gli effetti protettivi differenziali dell’aspirina siano osservati su tutta la popolazione”.

I ricercatori hanno concluso che questi ulteriori effetti anticoagulanti dell’aspirina sono sempre più importanti in quanto l’aspirina diventa più ampiamente utilizzata nella terapia antitrombotica. – di Carey Cowles

Nota del redattore: Questi importanti risultati forniscono approfondimenti sui precedenti risultati che gli effetti anticoagulanti dell’aspirina nei babbuini sono notevolmente amplificati se vengono fornite più somministrazioni al giorno. Questo era inspiegabile se si considera solo l’effetto irreversibile dell’aspirina sulla funzione piastrinica. Inoltre, i dati rivisti in questo articolo suggeriscono che dosi più elevate di aspirina di quelle presenti nelle ‘baby aspirine, fornite più volte al giorno, dovrebbero ora essere considerate per la profilassi dell’aterosclerosi. – Harry S. Jacob, MD

Per ulteriori informazioni:

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Proprietà antitrombotiche dell’aspirina e resistenza all’aspirina: oltre le azioni strettamente antipiastriniche. Sangue. 2007;109:2285-2292.