Free Press

Cystic fibrosis (CF) przez długi czas była uważana za chorobę wieku dziecięcego. Jednak dzięki nowym, innowacyjnym terapiom pacjenci żyją dłużej i zdrowiej, a mukowiscydoza jest powoli coraz powszechniej uznawana za chorobę dorosłych. Pomimo postępów w leczeniu, mediana długości życia pacjenta z mukowiscydozą nadal znajduje się w czwartej dekadzie życia (1). Szacunki dotyczące przeżycia w mukowiscydozie są jednak obarczone dużą zmiennością. Wyjątkową grupę pacjentów, którzy często nie pasują do typowych modeli przewidywania przebiegu choroby, stanowią osoby, u których rozpoznanie postawiono w wieku dorosłym. Identyfikacja genu CF, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), pozwoliła na zdiagnozowanie łagodniejszego fenotypu pacjentów, którzy wcześniej mogli być nierozpoznani. Wraz z postępem w wykrywaniu genów wzrasta liczba rozpoznań mukowiscydozy u dorosłych (2). Nie dziwi więc fakt, że pacjenci z rozpoznaną mukowiscydozą u dorosłych po postawieniu diagnozy doświadczają wielu emocji: niektórzy odczuwają ulgę, że mają odpowiedź na swoje objawy, a inni są przerażeni, czytając o statystykach dotyczących śmiertelności. Niestety, istnieje niewiele danych oceniających cechy kliniczne i przebieg choroby u pacjentów z późno rozpoznaną mukowiscydozą, które mogłyby pomóc klinicystom w odpowiedzi na pytania i obawy tych pacjentów.

W bieżącym numerze AnnalsATS, Desai i współpracownicy (str. 1177-1185) przedstawiają wnikliwą analizę czasu przeżycia od momentu rozpoznania oraz cech fenotypowych i genotypowych pacjentów, u których mukowiscydozę rozpoznano w wieku dorosłym (≥18 lat) (3). Korzystając z kanadyjskiego rejestru CF, przedstawili 10-letnie przeżycie bez przeszczepu płuc na poziomie 87,7% i 15-letnie na poziomie 86,1%. Wykazali również, że z każdym wzrostem wieku w momencie rozpoznania o 5 lat ryzyko zgonu lub przeszczepu wzrastało o 24%. Pod względem fenotypowym autorzy stwierdzili, że pacjenci, u których rozpoznanie postawiono w wieku dorosłym, charakteryzowali się łagodniejszym przebiegiem choroby w porównaniu z ogólną populacją chorych na mukowiscydozę, z medianą natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy wynoszącą 81%, mniejszą częstością występowania niewydolności trzustki (15%), mniejszą liczbą zachorowań na cukrzycę związaną z mukowiscydozą (3%) i mniejszą liczbą dodatnich wyników hodowli Pseudomonas aeruginosa (30,4%). Ponadto autorzy wykazują, że mutacje CFTR w tej grupie różnią się pod względem częstości występowania od mutacji opisywanych dla całej populacji CF, przy czym tylko 4,7% pacjentów jest homozygotycznych F508del, a 38,1% heterozygotycznych F508, w przeciwieństwie do >45% homozygotycznych F508del i >40% heterozygotycznych F508del (1). Pacjenci bez możliwych do zidentyfikowania mutacji powodujących CF stanowili 11,1% kohorty. Badacze próbowali uwzględnić możliwość, że niektórzy pacjenci, którzy zostali zaklasyfikowani jako chorzy na mukowiscydozę, mogli w rzeczywistości mieć zaburzenia związane z CFTR, przeprowadzając analizę wrażliwości bezobjawowych pacjentów z wynikami testów potowych ≤60 mmol/L w porównaniu z pacjentami z potwierdzoną diagnozą. Stwierdzili, że grupy te są dość podobne poza mutacjami CFTR i zaobserwowali mniejszą częstość występowania niewydolności trzustki w grupie z niepotwierdzoną diagnozą.

Desai i współpracownicy są godni pochwały za wydobycie na światło dzienne tego ważnego tematu dotyczącego niedostatecznie zbadanej grupy pacjentów z mukowiscydozą, dzięki czemu społeczność może prowadzić bardziej wnikliwe rozmowy z dorosłymi, którzy otrzymali diagnozę mukowiscydozy, dotyczące ich oczekiwań i rokowania. Wcześniejsze prace w zakresie CF u dorosłych prowadzone były w oparciu o rejestr pacjentów U.S. CF Foundation Patient Registry (CFFPR) i wykazały, że około 7-9% nowych rozpoznań CF w latach 1995-2005 postawiono u dorosłych (4). Wiodącymi objawami u tych dorosłych były typowe objawy związane z układem oddechowym, rzadziej z układem pokarmowym niż u pacjentów pediatrycznych; nie udało się jednak łatwo wychwycić takich objawów, jak zapalenie trzustki i niepłodność męska. Badanie to wykazało również, że u pacjentów, którzy otrzymali diagnozę CF jako dorośli, rzadziej występowała niewydolność trzustki, częściej mieli prawidłowe wyniki testów potowych i potencjalnie łagodniejsze mutacje CFTR (4). W przeciwieństwie do poprzednich badań, w których kobiety stanowiły większość zdiagnozowanych pacjentów w wieku dorosłym (5), Desai i współpracownicy stwierdzili równą częstość występowania mężczyzn i kobiet wśród osób, które otrzymały diagnozę mukowiscydozy w wieku dorosłym.

Czy wskaźniki śmiertelności odnotowane w badaniu Desai i współpracowników będą miały zastosowanie do populacji amerykańskiej, czy też nie, jest trudne do określenia, biorąc pod uwagę, że znane są różnice w przeżywalności między pacjentami z mukowiscydozą w Kanadzie i Stanach Zjednoczonych (6). W ostatniej analizie z zastosowaniem CFFPR badacze podali wskaźniki 10- i 15-letniego przeżycia odpowiednio 76% i 65% u pacjentów z rozpoznaną mukowiscydozą, w przeciwieństwie do wskaźników 88% i 86% podanych w niniejszym badaniu (7). Jednakże okres obserwacji przy użyciu danych CFFPR trwał do 2003 roku, podczas gdy analiza Kanadyjskiego Rejestru CF w tym badaniu objęła pacjentów do 2014 roku. Inne badania były głównie ocenami jednoośrodkowymi (8, 9). W jednym z tych badań Rodman i współpracownicy skupili się na ocenie pacjentów, którzy żyli dłużej niż 40 lat i dokonali dychotomizacji tych, którzy otrzymali diagnozę we wczesnym lub późnym okresie życia (9). Badacze ci znaleźli cechy genotypowe i fenotypowe u pacjentów z późną diagnozą podobne do tych opisanych przez Desai i współpracowników, z mniejszą liczbą objawów żołądkowo-jelitowych, bardziej łagodną mikrobiologią i mniejszą liczbą powikłań związanych z mukowiscydozą, takich jak cukrzyca.

Badanie Desai i współpracowników nie zostało zaprojektowane tak, aby poruszyć pewne ważne tematy, takie jak to, dlaczego niektórzy pacjenci otrzymują diagnozę późno w życiu i jak najlepiej przekazać tę informację pacjentowi. Większość pacjentów, u których rozpoznaje się mukowiscydozę, ma mniej niż 2 lata (1). Jednak dzięki udoskonalonym badaniom genetycznym mukowiscydozę rozpoznaje się u coraz większej liczby starszych pacjentów (2). Większość pacjentów w tej kohorcie urodziła się w erze poprzedzającej badania przesiewowe noworodków, które zostały wprowadzone w Kanadzie w latach 2007-2017. Inni pacjenci mieli nietypowe cechy, w tym brak niewydolności trzustki, które mogły spowodować, że zostali pominięci w badaniach przesiewowych noworodków niezależnie od czasu wdrożenia, a inni prawdopodobnie przechodzili od klinicysty do klinicysty poszukującego diagnozy bez różnicowania CF na pierwszym planie. Pojawiają się pytania, czy rozpoznanie zostało przeoczone z powodu utrzymującego się przekonania, że mukowiscydoza jest chorobą dziecięcą, czy też objawy ujawniły się dopiero w późniejszym okresie życia i były na tyle nietypowe lub „łagodne”, że mukowiscydoza nie znalazła się w początkowym rozpoznaniu różnicowym. Czy konieczna jest dalsza edukacja w celu uświadomienia klinicystom nietypowych postaci mukowiscydozy, czy też badania diagnostyczne, w tym badanie potu i badania genetyczne, nie są możliwe do wykonania w praktyce ogólnej? Fakt, że u prawie 5% pacjentów stwierdzono homozygotyczne mutacje F508del świadczy o fenotypowej heterogenności mukowiscydozy i potwierdza tezę, że rozpoznanie mukowiscydozy u tych pacjentów może wymagać większego stopnia podejrzenia. Konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań w celu oceny czynników poprzedzających rozpoznanie mukowiscydozy u tych dorosłych pacjentów, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób możemy osiągnąć wcześniejsze wykrycie, szczególnie u osób, które mają prawidłowe wyniki testów potowych i nie mają niewydolności trzustki lub innych cech, które mogą nie zostać wychwycone w programach przesiewowych dla noworodków. Wreszcie, dodatkowe badania behawioralne muszą być przeprowadzone w celu ustalenia, jak najlepiej przekazać tego typu diagnozę dorosłemu pacjentowi, który mógł mieć objawy przez lata, które zostały błędnie sklasyfikowane (10). Chociaż badania przesiewowe noworodków prawdopodobnie pozwolą w przyszłości na wykrycie dodatkowych pacjentów, prawdopodobnie nadal będziemy pomijać pacjentów bez niewydolności trzustki i z rzadkimi mutacjami CFTR, dlatego musimy zapewnić, że kliniki dla dorosłych są wyposażone tak, aby mogły odpowiednio służyć tej wyjątkowej grupie pacjentów.