Liczne mechanizmy działania aspiryny przeciwko zdarzeniom sercowo-naczyniowym mogą również pomóc w wyjaśnieniu zgłaszanej oporności na leczenie.
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Wpływ aspiryny na homeostazę jest dobrze znany. Aspiryna w małych dawkach (kwas acetylosalicylowy, 81 mg) hamuje enzym Cox-1, który wytwarza tromboksan A-2, niezbędny do agregacji płytek krwi.
„Uważa się, że podstawowy efekt aspiryny jako środka przeciwzakrzepowego dotyczy funkcji płytek krwi; jednak aspiryna jest również środkiem przeciwzapalnym”, powiedział dr Kenneth Mann, profesor z wydziału biochemii na Uniwersytecie w Vermont.
Mniej jasne są inne metody, za pomocą których aspiryna działa jako środek przeciwzakrzepowy. W artykule przeglądowym opublikowanym w Blood, Mann, Anetta Undas, MD, PhD, i współpracownicy przedstawili przegląd innych możliwych właściwości przeciwzakrzepowych aspiryny.
Tworzenie trombiny
Trombina (aktywowany czynnik II ), proteaza serynowa, przekształca fibrynogen w nierozpuszczalne pasma fibryny. Fibryna, białko, łączy się krzyżowo z enzymem czynnika XIII (czynnik stabilizujący fibrynę FXIII) i łączy się z płytkami krwi, tworząc skrzep.
Badania modeli uszkodzeń mikronaczyniowych wykazały, że aspiryna w dawce dobowej 30 mg podawana przez tydzień zmniejszała tworzenie trombiny u zdrowych pacjentów. Aspiryna w większych dawkach (75 mg i 300 mg) podobnie zmniejszała stężenie markerów trombiny, podobnie jak pojedyncza dawka 500 mg po okresie leczenia aspiryną. Ten efekt obniżający stężenie trombiny stwierdzono u osób zdrowych i u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej.
Siedmiodniowy kurs aspiryny w małej dawce (75 mg) był związany z wolniejszym zużyciem protrombiny (o 29%), tworzeniem trombiny (o 27,2%) i tworzeniem protrombinazy (o 29%) w miejscu uszkodzenia mikronaczyniowego.
Aspiryna spowolniła również aktywację FXIII przez trombinę i zmniejszyła maksymalną szybkość rozszczepiania FXIII. Badacze zwrócili uwagę, że badania dotyczące bezpośredniego wpływu aspiryny w dużych dawkach na osocze i krzepnięcie krwi in vitro dostarczyły mieszanych wyników.
Inhibicja czynnika tkankowego
Narażenie eksponowanego/ekspresjonowanego czynnika tkankowego w podśródbłonku wyzwala koagulację in vivo. Według badaczy, badania sugerują, że aspiryna może hamować syntezę eksponowanego/ekspresjonowanego czynnika tkankowego w monocytach i zmniejszać ekspresję czynnika tkankowego w blaszkach miażdżycowych.
„Procesy zapalne i krzepnięcia są powiązane; na przykład, białko czynnika tkankowego jest związane zarówno z odpowiedzią zapalną, jak i krzepnięciem, a czynnik tkankowy jest głównym inicjatorem układu krzepnięcia” – powiedział Mann w wywiadzie.
„Przeciwzapalny efekt przewlekłego podawania aspiryny również prawdopodobnie zmniejsza regulację prezentacji czynnika tkankowego przez komórki zapalne w krążeniu krwi. To też potencjalnie zmienia prezentację czynnika tkankowego przez komórki śródbłonka naczyniowego. Procesy zapalenia i krzepnięcia są obszarami aktywnego badania. Miejmy nadzieję, że zależności te zostaną rozwiązane dzięki ulepszonym technologiom w ciągu najbliższych kilku lat”, powiedział.
Polimorfizmy i fibryna
Gdy aspiryna hamuje wytwarzanie trombiny, hamuje następnie tworzenie fibryny na ścianach tętnic, przerywając w ten sposób hemostazę. Po wprowadzeniu do fibryny aspiryna może zaburzać aktywację i funkcję FXIII, ponieważ fibrynogen i fibryna zwiększają aktywację FXIII około 100-krotnie. Polimorfizmy genetyczne pod wpływem aspiryny mogą w konsekwencji zmienić stabilność sieci fibryny.
Polimorfizm Val34Leu w łańcuchu A FXIII znajduje się w bliskiej odległości od miejsca rozszczepienia trombiny przy Arg37-Glyl38. Zasugerowano, że ta mutacja może wpływać na aktywację FXIII ze względu na jej względną pozycję. Badacze wykazali, że siedmiodniowe podawanie 75 mg aspiryny dziennie w większym stopniu hamuje aktywację FXIII u zdrowych pacjentów LEU34-dodatnich w porównaniu z pacjentami z genotypem Val34Val.
Mann i współpracownicy przytoczyli badanie właściwości skrzepu fibryny u zdrowych osób z trzema wariantami allelicznymi mutacji FXIII Val34Leu przed i po otrzymaniu przez nich 300 mg aspiryny. Po czterech godzinach pacjenci z allelem LEU34 wykazywali znacznie większą przepuszczalność skrzepu, chociaż przepuszczalność wzrosła w związku z polimorfizmem Val34Leu do pewnego stopnia u wszystkich pacjentów.
Badacze zasugerowali, że aspiryna zmienia wiązania krzyżowe fibryny w większym stopniu u osób z allelem LEU34 w porównaniu z osobami z genotypem Val34Val. Dlatego, według badaczy, może istnieć związek farmakogenetyczny między działaniem przeciwzakrzepowym aspiryny a obecnością allelu LEU34 genu FXIII.
Wspólny polimorfizm genu integryny B3, PIA1A2, może modulować efekt zmian związanych z aspiryną w tworzeniu trombiny. W badaniach stwierdzono upośledzoną agregację płytek krwi u pacjentów z allelem PI*A2, którzy byli leczeni aspiryną.
Inne metody modulacji
W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że fibrynogen ulega acetylacji po podaniu dużej dawki aspiryny (650 mg co 12 godzin). In vivo, acetylacja fibrynogenu zmienia jego strukturę, zmieniając w ten sposób właściwości powstającego następnie skrzepu krwi. U osób przyjmujących 650 mg aspiryny dwa razy dziennie, stopień acetylacji fibrynogenu odwrotnie korelował z czasem lizy skrzepu. W innych badaniach wykazano, że aspiryna zmienia porowatość żelu fibrynowego i wpływa na przepuszczalność skrzepu.
Aspiryna a cholesterol
Badacze zauważyli dodatnią korelację między całkowitym cholesterolem lub cholesterolem lipoprotein o małej gęstości a ilością trombiny generowanej po podaniu aspiryny. Badania wykazały, że aspiryna w dawce 75 mg dziennie zmniejszała powstawanie trombiny tylko u pacjentów, u których poziom cholesterolu całkowitego był niższy niż 200 mg/dl. U pacjentów, u których stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło od 200 mg/dl do 250 mg/dl, aspiryna w małej dawce nie wpływała na tworzenie się trombiny. Jednakże wykazano, że aspiryna w dawce 300 mg na dobę hamuje wytwarzanie trombiny u pacjentów z cholesterolem całkowitym mniejszym niż 240 mg/dl i cholesterolem LDL mniejszym niż 155 mg/dl.
Badacze zasugerowali, że istnieje wystarczająco dużo dowodów, aby stwierdzić, że aspiryna wpływa na krzepnięcie krwi na wielu poziomach, a nie tylko na czynność płytek krwi. Aspiryna może zmniejszać tworzenie trombiny, a następnie wpływać na wytwarzanie fibryny. Może również wpływać na acetylację fibrynogenu, co skutkuje zwiększoną przepuszczalnością skrzepu i lizą, według badaczy.
„Jakościowe i ilościowe właściwości białek pro- i antykoagulacyjnych krwi są bardzo zmienne w obrębie populacji z powodu zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych. Funkcja płytek krwi jest również wysoce zmienna” – powiedział Mann. „Nie jest zaskakujące, że zróżnicowane działanie ochronne aspiryny obserwuje się w całej populacji”.
Badacze stwierdzili, że te dodatkowe przeciwzakrzepowe efekty aspiryny są coraz ważniejsze, ponieważ aspiryna staje się szerzej stosowana w terapii przeciwzakrzepowej. – Carey Cowles
Uwaga redaktora: Te ważne odkrycia zapewniają wgląd w poprzednie ustalenia, że działanie przeciwzakrzepowe aspiryny u pawianów jest znacznie wzmocnione w przypadku wielokrotnego podawania w ciągu dnia. Było to niewytłumaczalne, jeśli weźmie się pod uwagę tylko nieodwracalny wpływ aspiryny na funkcję płytek krwi. Co więcej, dane zawarte w tym artykule sugerują, że w profilaktyce miażdżycy należy obecnie rozważyć stosowanie większych dawek aspiryny niż obecne w „aspirynie dziecięcej”, podawanej kilka razy dziennie. – Harry S. Jacob, MD
Więcej informacji:
- Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood. 2007;109:2285-2292.
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Powrót do Healio
.