27.1 Wprowadzenie-Capsules as a Dosage Form
Capsules are a unique dosage form with a long history of use in pharmacy. Oryginalny patent został wydany w 1834 roku paryskiemu farmaceucie Josephowi Gérardowi Dublanc i studentowi farmacji François Achille Barnabé Mothès za wynalezienie i produkcję kapsułek żelatynowych.1 Podstawową ideą kapsułki jest zamknięcie leku lub aktywnego składnika farmaceutycznego (API) w bezwonnej, bezsmakowej, eleganckiej, łatwej do połknięcia i łatwej do wypełnienia powłoce. Obecnie istnieją dwa główne rodzaje kapsułek: twarda kapsułka żelatynowa i miękka kapsułka żelatynowa, często nazywana softshell. W tym rozdziale skupimy się na twardych kapsułkach żelatynowych. Twarda kapsułka żelatynowa może być używana do suchych wypełnień, takich jak proszek, płyny i półpłynne, podczas gdy softshell jest używany wyłącznie do płynów i półpłynnych. Zazwyczaj powłoka kapsułki wykonana jest z żelatyny, ale w ostatnich latach na rynek wprowadzono wiele alternatywnych rozwiązań żelatynowych. Zdecydowana większość zastosowań kapsułek dotyczy doustnego podawania API; istnieją jednak zastosowania specjalistyczne, takie jak kapsułki, które mogą być ładowane do inhalatorów z suchym proszkiem, dodawać odczynniki jako część zestawu diagnostycznego, a czasami jako podstawa czopka z gliceryną.2 Większość kapsułek jest wypełniona suchym proszkiem; jednak półpłynne, niewodne ciecze i inne formy dawkowania, takie jak kulki, mini tabletki, a nawet mini kapsułki mogą być wypełnione otoczką kapsułki. Zastosowania te zostaną omówione. Pod względem produkcji, kapsułki są jedną z najbardziej elastycznych form. Mogą być wytwarzane jednorazowo w aptece, w małej skali produkcyjnej na potrzeby badań klinicznych, aż po produkcję komercyjną z wykorzystaniem maszyn, które mogą wytwarzać setki tysięcy kapsułek na godzinę. Biorąc pod uwagę znaczenie kapsułek w przemyśle farmaceutycznym, celem tego rozdziału jest przedstawienie szerokiego przeglądu kapsułek, żelatyny, produkcji kapsułek, napełniania kapsułek i formulacji kapsułek.
Z punktu widzenia pacjenta, kapsułki mają wiele zalet, co czyni je jednymi z najbardziej popularnych form dawkowania na rynku. Ogólnie rzecz biorąc, większość pacjentów uważa powłoki kapsułek za gładkie, śliskie i łatwiejsze do połknięcia niż tabletki.3 Ponadto kapsułki eliminują wszelki kontakt leku z jamą ustną, dzięki czemu są bezsmakowe i bezwonne, ponieważ większość leków ma gorzki smak z nieprzyjemnym posmakiem. Poprawia to w znacznym stopniu stosowanie się pacjentów do zaleceń, a co za tym idzie – wyniki terapii. Ponadto kapsułki mogą być wykonane z przezroczystej folii o wysokim połysku, która może być atrakcyjnie zabarwiona i zadrukowana, a ich wygląd może być elegancki, co również zwiększa akceptację pacjentów. W przypadku pacjentów, którzy mają problemy z połykaniem, kapsułkę można otworzyć, a jej zawartość posypać pokarmem, takim jak sos jabłkowy, co jest korzystne dla pacjentów pediatrycznych i geriatrycznych.
Z punktu widzenia dostarczania leków kapsułki mają wiele zalet. Dla form dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu (IR) kluczowym etapem jest rozpad powłoki kapsułki, który jest analogiczny do rozpadu w tabletce. W przypadku kapsułek następuje to bardzo łatwo; zob. omówienie sieciowania żelatyny w punkcie 27.2.2. Dlatego kapsułki idealnie nadają się do podawania w podczerwieni. Ponadto kapsułki mogą być stosowane również do innych rodzajów profili uwalniania. Oprócz wypełnienia suchym proszkiem, do kapsułek można wsypać wielocząsteczkowe kulki, jak pokazano na rys. 27.1. Na przykład siarczan morfiny ma krótki okres półtrwania i w przypadku systemu podawania w podczerwieni wymaga dawkowania co 8 godzin, ale w przypadku dawki o kontrolowanym uwalnianiu, takiej jak Avinza lub Kadian, można ją dawkować raz dziennie, jak pokazano na ryc. 27.2, co jest dużą zaletą pod względem przestrzegania zaleceń. W przypadku pacjentów w środowisku instytucjonalnym jest to większa wygoda dla personelu pielęgniarskiego. Ponadto, dzięki wielocząsteczkowym kulkom, można uzyskać mieszaninę kulek o różnej szybkości uwalniania. Jeśli spojrzeć na początkową fazę profilu farmakokinetycznego stężenia w osoczu w zależności od czasu na rycinie 27.2, można zauważyć, że początkowy początek jest taki sam jak w przypadku roztworu doustnego. Wynika to z faktu, że powlekane kulki są mieszane z kulkami niepowlekanymi w celu uzyskania szybkiego początku działania przeciwbólowego. Oprócz umieszczania wielocząsteczkowych kulek w kapsułce, dzięki nowoczesnemu sprzętowi do napełniania, można również napełniać kapsułki innymi formami dawkowania, takimi jak mini tabletki i wszystkie możliwe kombinacje kulek, tabletek, kapsułek, proszków, a nawet płynów, jak pokazano na Rys. 27.1.4
Rys. 27.1. Różne rodzaje wypełnień, które mogą być umieszczone w twardych otoczkach kapsułek żelatynowych.
Źródło: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Rysunek 27.2. Wielocząsteczkowe dawkowanie siarczanu morfiny za pomocą produktu Avinza, na podstawie oficjalnej etykiety FDA.
Z perspektywy firmy kapsułki mogą być stosowane w całym procesie opracowywania leku, od badań przedklinicznych na gryzoniach do badań typu „first-in-human”, aż po produkcję komercyjną produktu wprowadzonego na rynek. Kapsułki nie są tak efektywne kosztowo jak tabletki, ale ich produkcja jest nadal stosunkowo niedroga, a ponieważ są to stałe formy dawkowania, wypełnione suchym proszkiem, preparaty w kapsułkach charakteryzują się dobrą stabilnością w porównaniu z innymi systemami podawania, takimi jak preparaty płynne. Kolejną zaletą kapsułek jest względna łatwość ich opracowywania. W przypadku preparatów początkowych wymagania dotyczące składu są minimalne, jednak wraz ze wzrostem szybkości produkcji wzrastają również wymagania dotyczące składu. W przypadku kapsułek wymagania dotyczące formulacji są takie, że tworzy się spójny korek o stałej masie. W przypadku tabletek, formuła musi dobrze płynąć i być bardzo ściśliwa, co jest bardziej rygorystycznym wymogiem niż formowanie korka o stałej masie. Względna prostota formulacji kapsułek może przyspieszyć proces opracowywania, zwłaszcza w przypadku leków o dużej dawce i słabo ściśliwych. Ta prostota formuły sprawia, że kapsułki są popularne w badaniach klinicznych, w których szybkość jest kluczowa. Być może jedną z największych zalet kapsułek jest możliwość samodzielnego podawania, co jest niezbędne, aby lek stał się bestsellerem, ze względu na wysokie koszty podawania przez pracownika służby zdrowia, jak w przypadku produktów pozajelitowych. Produkty niewymagające samodzielnego podawania, które są bestsellerami, są zazwyczaj stosowane tylko w przypadku chorób zagrażających życiu, takich jak cukrzyca, w przypadku której pacjent musi regularnie robić sobie zastrzyki.
Jedną z dużych zalet kapsułek z punktu widzenia marketingu i pacjenta jest szeroka gama kolorów, rozmiarów i nadruków, które są dostępne dla powłok kapsułek (patrz rys. 27.3). Posiadanie unikalnych kolorów lub nadruków logo może pomóc firmom w ustaleniu tożsamości marki produktu dla celów marketingowych. Dobrym przykładem jest Nexium (esomeprazol magnezowy), który jest dostępnym bez recepty inhibitorem pompy protonowej stosowanym w leczeniu refluksu żołądkowo-przełykowego. Wyjątkowa „fioletowa tabletka” została z powodzeniem wykorzystana do stworzenia rozpoznawalnej marki produktu, a nie byłoby to możliwe bez unikalnego fioletowego koloru otoczki kapsułki oraz nadruku złotych pasków i nazwy na otoczce kapsułki (patrz rys. 27.3). Ponadto kolor jest najbardziej zapamiętywaną cechą leku i ma duże znaczenie dla akceptacji przez pacjentów. Na przykład, nie chciałbyś, aby kapsułka z lekiem przeciwdepresyjnym była czarna, a z lekiem nasennym żółto-czerwona. Jest to jeden z obszarów, w którym kapsułki mogą łatwo dostosować się do szerokiego zakresu gustów i wymagań preferencji konsumentów, aby stworzyć elegancką formę dawkowania, która jest atrakcyjna dla pacjentów.
Rysunek 27.3. Różnorodność powłoki kapsułki przedstawiająca nadruk i kolory.
Pomimo wielu zalet, kapsułki mają również pewne istotne wady. Wspólnie ze wszystkimi systemami doustnego podawania leku, kapsułka naraża lek na działanie przewodu pokarmowego (GI), a przewód pokarmowy na działanie leku. Na przykład niektóre leki, gdy są narażone na działanie w przewodzie pokarmowym, mogą powodować mdłości, wymioty i biegunkę. Inne leki, takie jak żelazo w suplementach prenatalnych i kapsułkach z olejem rybim, wywołują nieprzyjemny efekt „beknięcia”, co zmniejsza stopień przestrzegania zaleceń przez pacjentów. Ponadto, niektóre leki, które łatwo ulegają degradacji w przewodzie pokarmowym, czy to z powodu kwasów żołądkowych, czy degradacji enzymatycznej w żołądku i jelicie cienkim, nie są dobrymi kandydatami na kapsułki. Ponadto, w przypadku form dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, maksymalny czas działania jest ograniczony do czasu przejścia przez przewód pokarmowy.
Niektóre wady unikalne dla kapsułek obejmują interakcje pomiędzy lekiem, substancjami pomocniczymi i otoczką kapsułki. Materiały hydroskopijne mogą wysuszać otoczkę kapsułki i powodować jej kruchość. Typowa powłoka kapsułki zawiera od 12% do 16% wody, a jeśli zawartość wody spadnie znacznie poniżej, powłoka może pęknąć podczas normalnej obsługi. I odwrotnie, powłoki kapsułki mogą absorbować wodę z otoczenia i rozwijać problemy ze stabilnością leku z powodu zbyt dużej ilości wody, a powłoka kapsułki może stać się lepka. Inną wadą żelatynowych otoczek kapsułek jest konieczność upewnienia się, że otoczki są wykonane ze źródła wolnego od gąbczastej encefalopatii bydła (BSE). Ponadto, zatyczki kapsułek są wykonane z dużo mniejszą siłą niż tabletki, więc dla dużych dawek nieporęcznych materiałów, takich jak suplementy botaniczne, wielkość formy dawkowania będzie dużo większa, a pacjenci wolą mniejsze formy dawkowania. Tabletki są tańsze w produkcji, ponieważ nie trzeba kupować otoczek kapsułek, a tabletki mają wyższe wskaźniki produkcji, co zmniejsza nakłady kapitałowe. Z mojego doświadczenia wynika, że maszyny do napełniania kapsułek są bardziej złożone niż prasy do tabletek, a ich ustawienie, demontaż i czyszczenie trwa dłużej ze względu na wszystkie ruchome części. Przy przejściu z jednego rozmiaru kapsułki na inny, trzeba wymienić dysk dozujący, trzpienie tampingowe lub dozator i wszystkie tuleje związane z oddzielaniem powłoki kapsułki. Przejście z jednego rozmiaru na drugi może trwać wiele godzin.
.