Free Press

W 1997 roku American Diabetes Association (ADA) zdefiniowało 2 klasy zaburzeń stężenia glukozy: upośledzone stężenie glukozy na czczo (impaired fasting glucose, IFG; stężenie glukozy w osoczu na czczo 6.1 do 6,9 mmol/L ) i cukrzyca (glukoza w osoczu na czczo ≥7 mmol/L ), które różnią się od kategorii Światowej Organizacji Zdrowia upośledzonej tolerancji glukozy (glukoza w osoczu na czczo 6,1 do 7,6 mmol/L ).1,2

IFG jest prawdopodobnie częstym zaburzeniem glikemii w populacji ogólnej i jest uważana za stan przedcukrzycowy.1 Śmiertelność związana z IFG była przedmiotem różnych badań, których wyniki były sprzeczne, a kwestia ta nigdy nie była rozpatrywana z uwzględnieniem innych czynników ryzyka. W badaniu Funagata Diabetes Study,3 autorzy stwierdzili, że upośledzona tolerancja glukozy jest czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, ale nie IFG. Jednak w tym badaniu populacja i liczba zgonów były niewielkie (3 zgony z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego w grupie IFG). Ponadto w badaniu tym nie badano roli ciśnienia tętniczego. W DECODE Study Group,4 hiperglikemię po wyzwoleniu uznano za kluczowy marker w ocenie ryzyka śmiertelności u pacjentów z nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo, ale nie badano roli ciśnienia tętniczego. Wreszcie w badaniu Paris Prospective Study,5 nie ustalono wyraźnych progów stężenia glukozy na czczo, powyżej których śmiertelność gwałtownie wzrastała.

Biorąc pod uwagę fakt, że połączenie innych czynników ryzyka, prawdopodobnie poprzez zespół metaboliczny, może odgrywać kluczową rolę w określaniu globalnego ryzyka IFG,6 przeanalizowaliśmy częstość występowania IFG oraz zależności między IFG, innymi czynnikami ryzyka, w tym ciśnieniem tętniczym, a 8-letnią śmiertelnością ogólną i śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia (CVD) w dużej ogólnej populacji francuskiej o stosunkowo niskim ryzyku sercowo-naczyniowym.

Metody

Przedmioty

Przedmioty były badane w Center d’Investigations Préventives et Cliniques (Centrum IPC), które jest centrum medycznym subsydiowanym przez francuski narodowy system opieki zdrowotnej (Sécurité Sociale, CNAM). Centrum to zapewnia wszystkim osobom pracującym i emerytom bezpłatne badanie stanu zdrowia co 5 lat i jest jednym z największych tego typu ośrodków medycznych we Francji, przeprowadzającym od 1970 roku około 20 000 badań rocznie dla osób mieszkających w rejonie Paryża. W niniejszej pracy przeanalizowano dane opisujące populację 69 833 kolejnych mężczyzn, którzy byli w wieku ≥21 lub ≤60 lat. Wykluczono osoby uprzednio leczone z powodu cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego, osoby z chorobą wieńcową w wywiadzie oraz osoby, u których stężenie glukozy w osoczu na czczo wynosiło <3,9 mmol/l lub >6,9 mmol/l. Ostatecznie przebadano 63 443 mężczyzn w wieku od 21 do 60 lat, którzy mieli kontrolę stanu zdrowia, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na czczo w centrum IPC w latach 1982-1988.

Okres badania kontrolnego zakończył się w grudniu 1996 roku, a wszystkie badane osoby były obserwowane przez co najmniej 8 lat. Osoby zmarłe zidentyfikowano na podstawie rejestrów śmiertelności Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE), zgodnie z wcześniej szczegółowo opisaną procedurą.7 Przyczyny zgonu pobrano z aktów zgonu. Dane te zostały dostarczone przez dział umieralności INSERM (jednostka SC 8). Przyczyny zgonu zostały skodyfikowane zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób (9. rewizja). Następujące kody zostały użyte do klasyfikacji różnych przyczyn śmiertelności: od 390 do 459 dla śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CVD) i od 430 do 439 dla śmiertelności z powodu chorób naczyniowo-mózgowych. Na podstawie tej procedury zidentyfikowano 1083 osoby z naszej kohorty, które zmarły w okresie obserwacji (822 w grupie z prawidłowym stężeniem glukozy na czczo i 261 w grupie IFG), a 171 z nich zmarło z powodu CVD (117 w grupie NFG i 54 w grupie IFG).

Analiza danych

Poziom glukozy we krwi na czczo podzielono na 2 grupy w oparciu o klasyfikację American Diabetes Association:1 (1) NFG (glukoza w osoczu na czczo: 3,9 do 6 mmol/L ) i (2) IFG (glukoza w osoczu na czczo: 6,1 do 6,9 mmol/L ).

Pielęgniarka mierzyła ciśnienie krwi w pozycji leżącej na prawym ramieniu za pomocą ręcznego sfigmomanometru. Po 10-minutowym okresie odpoczynku ciśnienie krwi mierzono 3 razy, a średnia z ostatnich 2 pomiarów została obliczona. Pierwszą i piątą fazę Korotkoffa wykorzystano do określenia skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) ciśnienia krwi. Zarówno wartości SBP, jak i DBP podzielono na 3 grupy. Grupy SBP były następujące: <140 mm Hg, 140 do 159 mm Hg i ≥160 mm Hg. Grupy DBP były następujące: <90 mm Hg, 90 do 99 mm Hg i ≥100 mm Hg. Ciśnienie tętna (PP) definiowano jako SBP minus DBP i również podzielono na 3 grupy: <50 mm Hg, 50 do 64 mm Hg, i ≥65 mm Hg.

Całkowite stężenie cholesterolu i triglicerydów w osoczu mierzono za pomocą urządzenia SMA-12 firmy Technicon i analizowano jako zmienne ciągłe. Status palenia tytoniu oceniano za pomocą kwestionariusza samoadministrowanego zawierającego dychotomiczne (tak lub nie) pytania dotyczące aktualnego używania tytoniu.

SBP, DBP, PP, cholesterol całkowity, triglicerydy, wskaźnik masy ciała (BMI) i status palenia tytoniu zostały porównane za pomocą analizy wieloczynnikowej po dostosowaniu do wieku. Współczynniki ryzyka (RR, 95% przedział ufności) dla śmiertelności ogólnej i CVD oceniano za pomocą analizy regresji Coxa, kontrolując wiek, stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, BMI, palenie tytoniu oraz SBP, DBP, PP lub NFG, IFG. Wszystkie obliczenia statystyczne i porównania zostały wykonane przy użyciu programu statystycznego SAS (SAS Institute, Inc).

Wyniki

W populacji, 10 773 mężczyzn (17,0%) miało IFG i 52 670 miało NFG. W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę badanej populacji w zależności od stopnia zaburzeń glikemii. Średnie wartości SBP, DBP, PP, stężenia cholesterolu całkowitego, odsetka cholesterolu >260 mg/dl, stężenia triglicerydów, BMI oraz odsetka BMI >30 kg/m2 (z wyjątkiem grupy wiekowej 21-30 lat) były istotnie wyższe w grupie IFG niż w grupie NFG. Częstość aktualnego palenia tytoniu była istotnie niższa w grupie IFG niż w grupie NFG. Co ciekawe, różnice między osobami z IFG i NFG były niezależne od klasy wiekowej. Kategorie społeczno-zawodowe były następujące: kierownicy 54% versus 51%; pracownicy 24% versus 28%; klasa robotnicza 15% versus 11%; oraz inne 7% versus 10%, odpowiednio w grupach IFG i NFG.

Tabela 2 podsumowuje rozkład nieprawidłowego SBP, DBP i PP w zależności od stanu zaburzeń glikemii. Ponad 25% osób z IFG miało nieprawidłowe wartości SBP. Podobne tendencje stwierdzono dla DBP i PP.

Na rycinie 1 przedstawiono częstość występowania IFG w zależności od wieku i poziomu SBP. Częstość występowania IFG wyraźnie wzrastała wraz z podwyższeniem skurczowego ciśnienia tętniczego i wiekiem. Powyżej 40 roku życia blisko 30% mężczyzn ze skurczowym ciśnieniem tętniczym pomiędzy 140 a 159 mm Hg miało IFG.

Tabela 3 przedstawia surową liczbę i odsetek 8-letnich zgonów ogólnych i zgonów z powodu CVD w każdej grupie ciśnienia krwi i stanu glikemii. IFG wiązała się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności ogólnej i CVD, które wydawało się być zależne od poziomu ciśnienia tętniczego.

Tabela 4 podsumowuje ryzyko względne (RR) dla 8-letniej śmiertelności z powodu CVD i śmiertelności całkowitej u pacjentów z IFG w porównaniu z pacjentami z NFG dla różnych poziomów SBP, DBP lub PP, skorygowanych o wiek, poziom cholesterolu i triglicerydów, BMI i palenie tytoniu. Gdy SBP wynosiło <140 mm Hg, śmiertelność z powodu CVD była podobna u osób z IFG w porównaniu z osobami z NFG. Gdy SBP wynosiło od 140 do 159 mm Hg, śmiertelność z powodu CVD była istotnie wyższa u osób z IFG niż u osób z NFG. W przypadku wyższych wartości skurczowego ciśnienia tętniczego nie stwierdzono istotnej różnicy między osobami z IFG i NFG. Podobne wyniki uzyskano dla PP, ale nie dla DBP. Podobne tendencje stwierdzono w odniesieniu do śmiertelności całkowitej. Nie stwierdzono istotnej interakcji między stężeniem glukozy a SBP (zmienne ciągłe), co potwierdza istnienie klastra ograniczonego do IFG i umiarkowanego nadciśnienia skurczowego. Jednak względne ryzyko śmiertelności z powodu CVD związane z IFG w porównaniu z NFG, po dostosowaniu do wieku, stężenia cholesterolu i triglicerydów, BMI i statusu palenia tytoniu (RR=1,44; 95% CI: 1,09 do 1,90), zniknęło po włączeniu SBP jako zmiennej ciągłej do modelu (RR=1,27; 95% CI: 0,92 do 1,77), potwierdzając rolę ciśnienia tętniczego w determinowaniu śmiertelności z powodu CVD związanej z IFG.

Tabela 5 podsumowuje RR dla 8-letniej śmiertelności z powodu CVD i śmiertelności całkowitej u pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem skurczowym (140≤ SBP ≤159 mm Hg) w porównaniu z pacjentami z prawidłowym skurczowym ciśnieniem tętniczym (SBP <140 mm Hg) skorygowanym o wiek, stężenie cholesterolu i triglicerydów, BMI i palenie tytoniu. Śmiertelność z powodu CVD związana z umiarkowanym nadciśnieniem skurczowym była wyraźnie zwiększona w grupie IFG, ale nie w grupie NFG. Podobne tendencje stwierdzono w odniesieniu do śmiertelności całkowitej.

Poziom cholesterolu, poziom trójglicerydów czy BMI były znacznie mniej dokładne w określaniu śmiertelności z powodu CVD u osób z IFG w porównaniu z osobami z NFG: RR=1,01 (95% CI: 1,01 do 1,01) dla stężenia cholesterolu; RR=1,00 (95% CI: 1,00 do 1,00) dla stężenia triglicerydów; oraz RR=1,04 (95% CI: 0,99 do 1,10) dla BMI. Jedynie aktualne palenie tytoniu okazało się odgrywać ważniejszą rolę w determinowaniu śmiertelności z powodu CVD u osób z IFG w porównaniu z osobami z NFG (RR=2,21; 95% CI: 1,46 do 3,33).

Śmiertelność z powodu CVD była spowodowana głównie chorobami serca. Częstość występowania udarów mózgu była niska i podobna u mężczyzn z IFG w porównaniu z mężczyznami z NFG (12% zgonów z powodu CVD u mężczyzn z NFG i 11% u mężczyzn z IFG). Inne główne przyczyny śmiertelności były podobne w grupach NFG i IFG (nowotwory odpowiednio 47% vs 47%; wypadki 12% vs 9%).

Analiza aktuarialnej krzywej przeżycia (śmiertelność z powodu CVD) wykazała, że przeżycie było istotnie upośledzone u pacjentów z IFG plus umiarkowanym nadciśnieniem skurczowym, ale sama IFG i samo umiarkowane nadciśnienie skurczowe (MSH) wiązały się jedynie z nieistotnym wzrostem śmiertelności z powodu CVD w porównaniu z osobami zdrowymi.

Rycina 2 przedstawia zależność między śmiertelnością całkowitą z powodu CVD i poziomem SBP bez korekty. Wzrost śmiertelności stwierdzony u osób z IFG w porównaniu z osobami z NFG wydaje się być istotny, gdy SBP wynosi ≥140 mm Hg.

Dyskusja

Nasze wyniki wyraźnie wskazują, że w dużej, stosunkowo mało ryzykownej populacji mężczyzn (ochotników na bezpłatne badanie lekarskie), IFG jest częstym zaburzeniem glikemii, które istotnie zwiększa 8-letnią śmiertelność ogólną i śmiertelność z powodu CVD, gdy jest związane z SBP ≥140 mm Hg. Co więcej, obecność IFG wydaje się odgrywać istotną rolę w określaniu śmiertelności związanej z umiarkowanym nadciśnieniem skurczowym. Można postawić hipotezę, że zwiększone ryzyko śmiertelności opisywane wcześniej w populacji umiarkowanego nadciśnienia skurczowego może być związane, przynajmniej częściowo, ze związkiem z IFG, a kwestia ta nigdy nie była brana pod uwagę we wcześniejszych badaniach. Podobne wyniki uzyskano dla PP, ale nie dla DBP, co potwierdza kluczową rolę SBP w określaniu ryzyka sercowo-naczyniowego IFG. Nie mamy jednoznacznych wyjaśnień dotyczących predykcyjnej roli SBP w porównaniu z DBP w określaniu śmiertelności z powodu CVD w IFG. Wykazano jednak wcześniej, że SBP było kluczowym czynnikiem determinującym śmiertelność z powodu CVD, w porównaniu z DBP, w cukrzycy typu 2.8-11

W grupie osób z SBP ≥160 mm Hg i IFG nie wykazano wyraźnego wzrostu śmiertelności w porównaniu z osobami z SBP ≥160 mm Hg i NFG. Istnieje jednak kilka ograniczeń związanych z populacją pacjentów z SBP ≥160 mm Hg. (1) Liczba pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym jest niewielka w tej stosunkowo zdrowej populacji. Moc statystyczna dla wykrycia względnego ryzyka 1,5 związanego z IFG w tej grupie wynosi 23% i 57% dla względnego ryzyka 2,0. Tak więc moc statystyczna wydaje się zbyt mała w tej grupie, aby wykryć istotną różnicę. (2) Ta populacja jest heterogenna, zawiera pacjentów z bardzo ciężkim nadciśnieniem (na przykład SBP >180 mm Hg) i innych z mniej ciężkim nadciśnieniem. Tworzenie podgrup w grupie pacjentów z SBP ≥160 mm Hg spowodowałoby zbyt małą moc statystyczną. (3) Zdecydowanie zalecaliśmy tym chorym wizytę u lekarza i z pewnością większość z nich miała rozpoczęte leczenie nadciśnienia tętniczego wkrótce po wizycie w ośrodku IPC. Z tych wszystkich powodów, nawet jeśli przedstawimy wyniki dotyczące SBP ≥160 mm Hg, wydaje się, że trudno o jednoznaczne wnioski dotyczące tej grupy.

Znaleziony w naszej populacji związek między nadciśnieniem tętniczym a IFG może być prawdopodobnie związany z zespołem metabolicznym.12 Hiperglikemia współwystępuje z nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią i otyłością, a w odosobnieniu występuje u mniej niż 20% populacji.13 Wcześniej wykazano, że obecność nadciśnienia tętniczego oznacza obecność dodatkowej hiperinsulinemii i insulinooporności, niezależnie od upośledzenia tolerancji glukozy.14 Stwierdzono zwiększoną częstość występowania nadciśnienia skurczowego u Indian Pima z nietolerancją glukozy: 13,0% miało SBP ≥160 mm Hg w porównaniu z zaledwie 7,1% u pacjentów z normoglikemią i 19,8% u chorych na cukrzycę.15 Ponadto Fuller i wsp.16 wykazali wcześniej, w kohorcie 18 403 mężczyzn, że u chorych z nietolerancją glukozy czynnikami ryzyka najsilniej związanymi z późniejszym zgonem z powodu choroby wieńcowej były wiek i ciśnienie tętnicze, przy mniej spójnych związkach z paleniem tytoniu, stężeniem cholesterolu i otyłością. Związek między insulinoopornością a nadciśnieniem tętniczym może mieć podłoże genetyczne,17 a nasz wynik dotyczący klastra występującego między tymi dwiema chorobami jest zgodny z tą hipotezą.

Znacznie zwiększone ryzyko śmiertelności stwierdzone u naszych pacjentów z IFG jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań dotyczących nietolerancji glukozy. Celentano i wsp.18 wykazali, że upośledzona tolerancja glukozy wiąże się z zaburzeniami funkcji serca, podobnymi do tych stwierdzanych u pacjentów z cukrzycą. Krążące cząsteczki adhezyjne (międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna -1, cząsteczka adhezyjna komórek naczyniowych -1 i E-selektyna) są zwiększone u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy.19 Caballero i wsp.20 wykazali, że zaburzenia reaktywności naczyń i biochemiczne markery aktywacji komórek śródbłonka występują wcześnie u osób zagrożonych rozwojem cukrzycy typu 2, nawet na etapie prawidłowej tolerancji glukozy. Wreszcie, w badaniu Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) wykazano, że osoby z nietolerancją glukozy mają sztywniejsze tętnice niż ich odpowiednicy z prawidłową tolerancją glukozy.21

Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik IFG stwierdzony u mężczyzn w naszej populacji (17,0%), nie można całkowicie wykluczyć błędu rekrutacji, ponieważ zachęta do wykonania bezpłatnego badania lekarskiego może być uwarunkowana indywidualnym postrzeganiem możliwego zaburzenia medycznego. Jednakże, w oparciu o krajowe statystyki dotyczące śmiertelności, nasza kohorta prezentowała o 20% niższy wskaźnik śmiertelności niż ogólna populacja francuska. Można to wyjaśnić faktem, że osoby zgłaszające się na badania kontrolne są pozornie zdrowe i zmotywowane do poddania się obserwacji. W porównaniu z danymi krajowymi, rozkład różnych przyczyn śmiertelności w naszej kohorcie jest identyczny z tym, jaki stwierdzono w populacji ogólnej. Po drugie, użyliśmy tylko jednego wyjściowego pomiaru glukozy, aby zaklasyfikować osoby do kategorii glukozy. Z czasem u wielu osób, które w czasie wizyty miały prawidłowe stężenie glukozy, prawdopodobnie rozwinęła się IFG, a u wielu osób z IFG prawdopodobnie rozwinęła się cukrzyca. Ponieważ te czynniki mogą wpływać na wyniki, punktem odcięcia dla danych dotyczących śmiertelności było 8 lat, aby uniknąć znaczącej progresji stanu zaburzeń glikemii w każdej grupie. Po trzecie, surowa liczba zgonów z powodu CVD nie jest bardzo wysoka w naszej populacji stosunkowo zdrowych osób. Jeśli jednak mamy pewność, że zgony określane jako „zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych” są rzeczywiście spowodowane chorobami układu krążenia, nie możemy wykluczyć, że pewien odsetek osób, u których występują inne przyczyny zgonów, nie jest związany z CVD. Następnie w całym badaniu przeprowadziliśmy również analizę śmiertelności całkowitej i uzyskaliśmy dość podobne wyniki w porównaniu ze śmiertelnością z powodu CVD. Po czwarte, nasze badanie koncentrowało się na mężczyznach. U kobiet IFG wykazywała tendencję do pozytywnego związku ze wzrostem 8-letniej śmiertelności z powodu CVD (0,17% w porównaniu z 0,08% w grupie NFG; RR=2,07; 25% CI: 0,88 do 4,90), który zanikał po skorygowaniu o wiek (RR=0,97; 25% CI: 0,41 do 2,32; 6 zgonów w grupie kobiet z IFG). Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w stosunkowo młodej populacji kobiet jest niższe niż u mężczyzn, a częstość występowania IFG była niska u kobiet z naszej populacji (6,8%). Połączenie tych 2 punktów prowadzi do bardzo niskiej mocy statystycznej w tej populacji. Nie możemy jednak wykluczyć, że wyniki uzyskane u mężczyzn z naszej populacji mogą być rozszerzone, przynajmniej częściowo, na kobiety. Wreszcie, w przedziałach wiekowych od 21 do 30 lat lub od 31 do 40 lat stwierdziliśmy wysoki odsetek mężczyzn z PP ≥50 mm Hg i SBP ≥140 mm Hg. Nie mamy jasnego wytłumaczenia tej osobliwości. Jeśli jednak PP, zastępcza miara sztywności tętnic, jest najlepszym predyktorem ryzyka CVD u osób starszych, to kontrowersje dotyczą osób młodszych,22 a Willkinson i wsp.23 stwierdzili istnienie istotnych różnic między centralnym i obwodowym SBP, DBP i PP oraz wykazali, że obwodowe PP niedoszacowuje wpływu DBP na centralne PP u młodych osób.

Perspektywy

Związek między IFG a umiarkowanym nadciśnieniem skurczowym może być sposobem identyfikacji mężczyzn zagrożonych śmiertelnością z powodu CVD, prawdopodobnie poprzez zespół metaboliczny. Przyszłe badania dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego muszą uwzględniać IFG. Ponadto konieczne są dalsze badania w celu oceny, czy leczenie przeciwnadciśnieniowe lub przeciwcukrzycowe może zmniejszyć ryzyko u tych pacjentów oraz w celu ustalenia, jakie powinno być docelowe ciśnienie krwi.

Przypisy

.