By Leave a Comment on Initial Treatment Strategies for EGFR Mutant Lung Cancer

Introduction

Rak płuca jest główną przyczyną śmiertelności związanej z nowotworami na świecie zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.1 U chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) zmutowanego w receptorze naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), takimi jak gefitynib, erlotynib i afatynib, obserwuje się poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu ze standardową chemioterapią jako leczeniem pierwszej linii.2-5 Niestety, u chorych dochodzi do rozwoju oporności na wiele sposobów, w tym poprzez nabyte mutacje EGFR, takie jak T790M.6 W celu zwalczania tej oporności opracowano leki TKI EGFR drugiej i trzeciej generacji. Aby zapobiec rozwojowi oporności lub opóźnić jej wystąpienie, badano wiele strategii, takich jak łączenie pulsacyjnego leczenia dużymi dawkami z terapią ciągłą małymi dawkami EGFR TKI lub jednoczesne celowanie w omijające szlaki sygnalizacyjne, jak w przypadku łącznego hamowania zarówno EGFR, jak i MET.7 Opracowanie TKI trzeciej generacji poprawiło wyniki leczenia pacjentów, jednak oporność na leczenie nadal występuje. W miarę zwiększania się liczby opcji terapeutycznych przy wyborze leczenia pierwszego rzutu należy brać pod uwagę dostępne dane.

Obecne opcje leczenia pierwszego rzutu

TKI EGFR zostały uznane za leczenie pierwszego rzutu u chorych z przerzutami w płucach zmutowanymi w EGFR. Rozróżnienie tych opcji terapeutycznych wymaga oceny przeprowadzonych badań.
Badanie IPASS było liderem w tej dziedzinie i było randomizowanym badaniem fazy 3, w którym porównywano gefitynib z karboplatyną i paklitakselem u 1217 wcześniej nieleczonych nigdy lub lekko byłych palaczy z zaawansowanym NSCLC, ale nie wymagano mutacji EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, a po 12 miesiącach PFS wynosił 24,9% w przypadku gefitynibu i 6,7% w przypadku karboplatyny/paklitakselu. W podgrupie chorych z mutacją EGFR PFS było istotnie dłuższe wśród chorych, którzy otrzymywali gefitynib.2 Co ważne, u chorych bez mutacji EGFR obserwowano poprawę PFS po zastosowaniu chemioterapii, co podkreśla znaczenie badań molekularnych w kierunku aktywujących mutacji EGFR.
W randomizowanym badaniu 3. fazy porównano gefitynib z karboplatyną/paklitakselem u wcześniej nieleczonych chorych na przerzutowego NSCLC z mutacją EGFR.8 Analiza pierwszych 200 chorych wykazała, że PFS był istotnie dłuższy u chorych w grupie gefitynibu, co doprowadziło do wcześniejszego zakończenia badania. W grupie leczonej gefitynibem mediana PFS wynosiła 10,8 miesiąca w porównaniu z 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię, a odsetek odpowiedzi na leczenie był wyższy i wynosił 73,7% w porównaniu z 30,7%.
Trzecie badanie porównujące gefitynib z cisplatyną i docetakselem przyniosło podobne wyniki.9 W tym randomizowanym badaniu 3. fazy uczestniczyło 177 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem NSCLC w stadium IIIB/IV lub nawrotem pooperacyjnym z mutacjami EGFR, a jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano PFS. W grupie gefitynibu mediana PFS była istotnie dłuższa niż w grupie cisplatyna plus docetaksel (9,2 vs. 6,3 miesiąca).
W randomizowanym badaniu 3. fazy porównywano erlotynib z karbo- platyną/gemcytabiną u 165 chorych na NSCLC w stadium IIIB/IV i mutacjami EGFR.5 Do analizy PFS włączono 82 chorych w grupie erlotynibu i 72 w grupie chemioterapii. Mediana PFS była istotnie dłuższa u chorych leczonych erlotynibem niż u chorych leczonych chemioterapią (13,1 vs. 4,6 miesiąca).

W badaniu EURTAC porównywano erlotynib z chemioterapią opartą na platynie w leczeniu pierwszej linii chorych na zaawansowanego NSCLC z mutacjami EGFR w randomizowanym badaniu fazy 3.10 W badaniu tym 86 chorych otrzymywało erlotynib, a 87 – standardową chemioterapię. W zaplanowanej wcześniej analizie okresowej wykazano, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i przerwano rekrutację do badania. Mediana PFS w grupie otrzymującej erlotynib wynosiła 9,7 miesiąca w porównaniu z 5,2 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię.
Badanie LUX-Lung 3 było randomizowanym badaniem fazy 3, w którym porównywano afatynib z pemetreksedem/cisplatyną u uprzednio
leczonych chorych na EGFR-dodatnie stadium IIIB/IV NSCLC.3 Do badania włączono 345 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 i stratyfikowani według mutacji EGFR (delecja eksonu 19, L858R lub inne). Mediana PFS wyniosła 11,1 miesiąca w grupie otrzymującej afatynib i 6,9 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię. Mediana PFS wśród pacjentów z delecją eksonu 19 i delecją L858R wynosiła 13,6 miesiąca w przypadku afatynibu i 6,9 miesiąca w przypadku chemioterapii. W badaniu LUX-Lung 6 randomizowano 364 chorych na NSCLC w stadium IIIB/IV z dodatnią mutacją EGFR, wcześniej nieleczonych, do badania z afatynibem (242 chorych) lub gemcytabiną i cisplatyną (122 chorych) w stosunku 2:1 i stratyfikowano chorych według mutacji EGFR (delecja eksonu 19, L858R lub inne).4 Mediana PFS w grupie afatynibu wynosiła 11 miesięcy, a w grupie gemcytabiny 5 miesięcy.6 miesięcy w grupie leczonej gemcytabiną z cisplatyną.
Połączona analiza badań LUX-Lung 33 i LUX-Lung 64 obejmowała 631 z 709 chorych poddanych randomizacji i oceniała całkowite przeżycie (overall survival, OS) u chorych z mutacją eksonu 19 (n = 355) i eksonu 21 (n = 276).11 OS było znamiennie dłuższe w guzach del19-dodatnich w grupie leczonej afatynibem niż w grupie otrzymującej chemioterapię (31,7 vs. 20,7 miesiąca). Nie stwierdzono istotnych różnic w zależności od grupy leczenia u chorych z guzami EGFR L858R-dodatnimi. W badaniu tym wykazano poprawę OS u chorych z mutacją del19 EGFR w grupie afatynibu.11
Badanie LUX-Lung 7 było randomizowanym badaniem fazy 2B, w którym porównywano leczenie pierwszej linii afatynibem lub gefitynibem u chorych na NSCLC w stadium IIIB/IV z mutacją EGFR.12 W badaniu tym 160 chorych otrzymywało afatynib, a 159 chorych otrzymywało gefitynib do czasu progresji choroby. PFS wynosił 11,0 miesiąca w przypadku afatynibu i 10,9 miesiąca w przypadku gefitynibu, a mediana czasu

do niepowodzenia leczenia wynosiła 13,7 miesiąca w przypadku afatynibu i 11,5 miesiąca w przypadku gefitynibu, a wyniki te były istotne statystycznie. Ponadto czas przeżycia był dłuższy w przypadku afatynibu i wynosił 27,9 miesiąca w porównaniu z 24,5 miesiąca, ale wynik ten nie był istotny.13

Obecne opcje leczenia pierwszego rzutu afatynibem, erlotynibem i gefitynibem oferują lepsze wyniki w porównaniu ze standardową chemioterapią u chorych na NSCLC zmutowanego w EGFR. Działania niepożądane są możliwe do opanowania i najczęściej obejmują wysypkę, toksyczność skórną i biegunkę.2-5 Pomimo korzyści dla pacjentów niezmiennie dochodzi do progresji, dlatego musimy rozważyć nowe strategie, które mogą wydłużyć czas przeżycia.=

Wyłaniające się opcje pierwszej linii

Poprawa wyników u pacjentów może wymagać terapii skojarzonej lub inhibitorów nowej generacji, które mogą zapobiegać mechanizmom oporności lub je przezwyciężać. Strategie, w których uzyskano wczesne wyniki, obejmują połączenie erlotynibu i bewacizumabu, afatynibu i cetuksymabu oraz osimertinibu jako terapii pierwszego rzutu w przypadku NSCLC z mutacją EGFR, a inne leki i połączenia są obecnie przedmiotem badań.
W randomizowanym badaniu 2. fazy z udziałem 154 pacjentów w stadium IIIB/IV lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC z mutacją EGFR, u których nie stosowano wcześniej leczenia zaawansowanej choroby, porównano sam erlotynib z erlotynibem i bewacizumabem.14 Mediana PFS wyniosła 16,0 miesięcy w grupie erlotynib plus bewacizumab i 9,7 miesięcy w grupie sam erlotynib. Trwają dodatkowe badania mające na celu potwierdzenie tych wyników i ocenę toksyczności.
Osimertinib, TKI EGFR trzeciej generacji, jest zatwierdzony do leczenia chorych z opornością na TKI EGFR spowodowaną pojawieniem się mutacji T790M i wykazał ponad
50% obiektywny odsetek odpowiedzi (objective response rate, ORR).15 Przyjmując hipotezę, że wczesne leczenie osimertinibem może zapobiec pojawieniu się T790M jako mechanizmu oporności i poprawić PFS, zbadano kohorty stosujące osimertinib jako terapię pierwszej linii. Sześćdziesięciu pacjentów z 2 kohort rozszerzenia fazy 1 pierwotnego badania AURA otrzymywało osimertinib w dawce 80 mg na dobę (n = 30) lub 160 mg na dobę (30 chorych) jako terapię pierwszego rzutu. ORR wyniósł 77%. Mediana PFS wyniosła 19,3 miesiąca w przypadku dawki 160 mg i nie została jeszcze osiągnięta w przypadku dawki 80 mg.16 Te wczesne dane są obiecujące, a badanie 3. fazy (FLAURA) ocenia skuteczność osimertinibu u chorych na NSCLC z mutacją EGFR (NCT02296125).

Afatynib plus cetuximab wykazały aktywność kliniczną w rakach płuca zmutowanych w EGFR z nabytą opornością w porównaniu z gefitynibem lub erlotynibem, zarówno z mutacją T790M, jak i bez niej, w badaniu fazy 1b.17 To połączenie jest obecnie badane jako terapia pierwszego rzutu w przypadku NSCLC z mutacją EGFR (NCT02438722).
Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (CNS), w tym rakowiaki węzłów chłonnych, stanowią wyzwanie u chorych na raka płuca z mutacją EGFR. Progresja w obrębie mózgu często występuje przy braku ogólnoustrojowego wzrostu guza z powodu niewystarczającego stężenia leku w OUN. Wykazano, że erlotynib w dawce pulsacyjnej jest tolerowany przy jednoczesnym zwiększeniu penetracji do mózgu.18,19 W badaniu 1. fazy oceniano podawanie erlotynibu w dawce pulsacyjnej 2 razy w tygodniu 1200 mg w dniach 1 i 2, a następnie 50 mg w dniach 3-7 u chorych na NSCLC z mutacją EGFR, u których nie zastosowano leczenia.20 W badaniu tym wykazano podobną przeżywalność i odpowiedzi obserwowane w badaniach 3. fazy, ale u żadnego z 34 włączonych do badania chorych nie doszło do progresji w nieleczonych przerzutach ani do rozwoju nowych przerzutów do OUN w czasie trwania badania. Planowane są dodatkowe badania oceniające aktywność inhibitorów EGFR nowej generacji u chorych z przerzutami do OUN.

Przyszłe kierunki

Stosowanie TKI EGFR jest skuteczne, ale u chorych rozwija się oporność, najczęściej spowodowana mutacją T790M. Analiza molekularna krążących komórek nowotworowych lub DNA wolnego od komórek może stanowić strategię monitorowania zmian w genotypach guza i rozwoju mutacji opornych na leki w trakcie leczenia. W jednym z badań stwierdzono, że mutacja T790M była wykrywalna w biopsjach guza przed leczeniem i w krążących komórkach guza w trakcie leczenia oraz że mutacje T790M wiązały się z krótszym PFS (7,7 vs. 16,5 miesiąca), a wzrost liczby komórek z mutacjami T790M korelował z progresją choroby.21
Trwa szereg badań dotyczących stosowania TKI EGFR w pierwszej linii leczenia, a ich wyniki zostaną wkrótce opublikowane. Badania te pomogą wyjaśnić optymalne zastosowanie TKIs w NSCLC z pozytywną mutacją EGFR, a przyszłe badania zajmą się kwestią właściwej sekwencji terapii w celu zapewnienia najlepszych wyników u pacjentów. Czas wprowadzenia inhibitorów EGFR trzeciej generacji, takich jak wcześniejsze zastosowanie osimertinibu, prawdopodobnie doprowadzi do powstania nowych mechanizmów oporności, czego przykładem jest pojawienie się mutacji C797S EGFR.22 Konieczne będą dodatkowe badania w celu zrozumienia tych mechanizmów i terapii umożliwiających przezwyciężenie oporności.
Autorzy: Emily A. Barber jest z University of California, Irvine, a Karen L. Reckamp jest z City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Author disclosures: Karen Reckamp ujawnia, że świadczyła usługi konsultanta dla Amgen, Ariad, Astellas, Nektar i otrzymała wsparcie badawcze (do instytucji) od Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Adress correspondence to: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. tel.: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected].

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo- platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastat- ic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX- Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemother- apy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Therapeutic strategies utilized in the setting of acquired resistance to EGFR tyrosine ki- nase inhibitors. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molekularne szlaki: oporność na inhibitory kinaz i implikacje dla strategii terapeutycznych. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cispla- tin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung ade- nocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-la- bel, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstract LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevaci- zumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mu- tant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. High dose weekly erlotinib achieves therapeutic concentrations in CSF and is effective in leptomeningeal metastases from epidermal growth factor receptor mutant lung cancer. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. „Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Phase 1 study of twice weekly pulse dose and daily low dose erlotinib as initial treat-ment for patients with EGFR-mutant lung cancers. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.