Rozdział ten związany jest z jednym z celów sekcji C(i) z 2017 CICM Primary Syllabus, która oczekuje od kandydata na egzamin „zdefiniowania i wyjaśnienia zależności dawka-efekt leków, w tym krzywych dawka-odpowiedź w odniesieniu do … potencji i skuteczności”. Są to dość podstawowe pojęcia w farmakodynamice, więc jest to tym bardziej zastanawiające, że kwestie te nigdy nie pojawiły się w CICM Część I egzaminów, biorąc pod uwagę zwłaszcza, jak lubią wykresy egzaminatorzy są, i jak dobrze ten temat nadaje się do cross-table viva egzaminu.
Ponieważ nie ma wyjaśnienia tego w Birkett (2009), pierwszy priorytet rewizji tego tematu przypada na „Basic and Clinical Pharmacology” Katzunga et al. Wydanie 14 (elektroniczne), w rozdziale 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, autorstwa Marka von Zastrowa) zawiera sekcję zatytułowaną „Relationship between drug dose & clinical response”. Pomijając łamanie zasad odpowiedzialnego używania ampersandów, sekcja ta jest zadowalająca dla celów przygotowania do egzaminu. Jego treść jest wykorzystana w poniższych definicjach. Złotym standardem dla wszystkich definicji farmakologicznych poza kontekstem egzaminacyjnym jest International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al, 2003) i jest on przywoływany wszędzie tam, gdzie oficjalne podręczniki akademickie są niewystarczające.
W skrócie:
- Potencja to stężenie (EC50) lub dawka (ED50) leku wymagana do wytworzenia 50% maksymalnego efektu tego leku.
- Skuteczność (Emax) to maksymalny efekt, którego można oczekiwać od tego leku (tj.e. Kiedy ta wielkość efektu zostanie osiągnięta, zwiększenie dawki nie spowoduje większej wielkości efektu)
- Aktywność wewnętrzna jest maksymalną skutecznością leku jako ułamek maksymalnej skuteczności wytwarzanej przez pełnego agonistę tego samego typu działającego przez te same receptory w tych samych warunkach
Potencja
Według Katzunga, potencja jest definiowana jako
„…. stężenie (EC50) lub dawka (ED50) leku wymagana do wytworzenia 50% maksymalnego efektu tego leku. „
Wartość siły działania leku powinna być podawana w przeliczeniu na dawkę, czyli w jednostkach masy. Biorąc pod uwagę prymat tego źródła w oficjalnym wykazie literatury, należałoby przyjąć, że jest to ewangeliczna definicja uczelniana dla celów egzaminacyjnych. Istnieją również inne możliwe definicje, które są zarówno mniej kłopotliwe, jak i mniej dokładne. Na przykład Wikipedia definiuje ją jako „ilość wymaganą do wytworzenia efektu o danej intensywności”, co jest pamiętnie krótkie, ale bardzo niejasne. Gdyby istniała jakaś oficjalna definicja poza sferą przygotowania do egzaminu podstawowego CICM, musiałaby to być ta z dokumentu nomenklatury Międzynarodowej Unii Farmakologii (Neubig i inni, 2003), która brzmi:
” wyrażenie aktywności leku, w kategoriach stężenia lub ilości potrzebnej do wywołania określonego efektu.”
IUP dodaje również, że jest to „termin nieprecyzyjny, który zawsze powinien być bliżej zdefiniowany” (w znaczeniu np. EC50) oraz skarży się, że termin ten jest „czasami, niepoprawnie, używany w odniesieniu do maksymalnego możliwego do osiągnięcia efektu”. Te skargi nie stanowią żadnej części tej definicji, i nie jest ona opisana jako definicja per se, ale raczej jako „sugerowane użycie”.
Anyway. To chyba lepiej działa na przykładzie.
- Dwa leki A i lek B osiągają ten sam maksymalny efekt, czyli mają jednakową skuteczność.
- Jednakże lek A osiąga ten efekt w niższej dawce.
- Tym samym lek A ma wyższą potencję niż lek B.
Potencja względna jest wariantem, w którym zamiast używać jednostek do opisania dawki wymaganej do osiągnięcia pewnego punktu końcowego, używa się stosunku dawek równoważnych; tzn. można powiedzieć, że lek A jest 100 razy silniejszy niż lek B, ponieważ osiąga ten sam efekt przy 1/100 dawki.
Efficacy
Efficacy in Katzung is discussed using the term „maximal efficacy” or Emax, and no specific definition is offered (probably because this is better explained using an example). Aby ponownie odwołać się do kolumny „sugerowanego użycia” z Neubig et al (2003), skuteczność jest
„pojęciem… wyrażającym stopień, w jakim różni agoniści wytwarzają różne odpowiedzi, nawet gdy zajmują tę samą część receptorów.”
Definicja jest w rzeczywistości zaadaptowana od Stephensona (1956), w bardzo wczesnym wieku teorii receptorów. Stephenson potrzebował omówić wpływ leków agonistycznych na tkanki:
„Różne leki mogą mieć różną zdolność do inicjowania odpowiedzi i w konsekwencji zajmować różne proporcje receptorów przy wytwarzaniu równych odpowiedzi. Ta właściwość będzie określana jako skuteczność leku”.
Kluczową rzeczą do uchwycenia tutaj jest to, że lek, gdy zajmuje receptor, nie domyślnie produkuje jedną standardową jednostkę odpowiedzi. To może produkować pełną odpowiedź, lub brak odpowiedzi, lub niektóre częściowej odpowiedzi. Tak więc, Emax jest maksymalny efekt, który może być oczekiwany od tego leku; tj. raz ta wielkość efektu jest osiągnięta, dając coraz wyższą dawkę leku nie będzie produkować wzrost w wielkości efektu.
To oczywiście nie jest coś, co może być mierzone jednolicie dla wszystkich leków (jakie jednostki byś użył?). Ale nadal możliwe jest wyrażenie tej zmiennej liczbowo, jako stosunek maksymalnej skuteczności leku do maksymalnej skuteczności jakiegoś znanego silnego agonisty. Jest to określane jako aktywność wewnętrzna, którą zawsze naukowa Międzynarodowa Unia Farmakologii przemianowała na maksymalny efekt agonistyczny:
„Maksymalny efekt, jaki agonista, konwencjonalny lub odwrotny, może wywołać w danej tkance w określonych warunkach eksperymentalnych. Jest on najlepiej wyrażony jako ułamek efektu wywołanego przez pełnego agonistę tego samego typu działającego przez te same receptory w tych samych warunkach.”
IUP podkreślił, że omawianie maksymalnego efektu agonisty jest rozsądne tylko w ramach konkretnych warunków doświadczalnych, „ponieważ maksymalne efekty są w dużym stopniu zależne od warunków doświadczalnych, takich jak używana tkanka, poziom ekspresji receptora, rodzaj stosowanego pomiaru (np. IP3 vs. Ca2+, vs. skurcz lub wydzielanie) oraz zmiany w efektywności transdukcji sygnału.” Inną ważną kwestią, na którą należy zwrócić uwagę jest to, że termin ten ma inne znaczenie w kontekście klinicznym, w porównaniu do laboratorium farmakologicznego. W warunkach in vitro maksymalna skuteczność może być osiągnięta przez odpowiednio wysokie stężenie leku, ale w warunkach in vivo pacjent z pewnością umrze z powodu skutków ubocznych. Maksymalna skuteczność w warunkach klinicznych to zatem maksymalny zakres działania, który może być osiągnięty przez rozsądnych ludzi u nieuszkodzonego, żywego pacjenta. Skuteczność leku jest znowu zupełnie inną sprawą
Znowu, jest to jedna z tych rzeczy, które łatwiej jest wyjaśnić za pomocą wykresu.
W tym przypadku lek A osiąga wyższy maksymalny efekt niż lek B. Dlatego mówi się, że lek A jest bardziej skuteczny.
W tym przypadku zarówno lek A, jak i lek B osiągają ten sam maksymalny efekt, czyli mają taką samą skuteczność. Jednak lek A osiąga ten efekt przy niższej dawce (tzn. lek A ma większą siłę działania niż lek B).
W tym przypadku zarówno lek A, jak i lek B osiągają ten sam maksymalny efekt, tzn. mają taką samą skuteczność. Przy EC50 lek B jest silniejszy niż lek A. Zarówno lek A, jak i lek B osiągają maksymalny efekt (Emax) przy tej samej dawce (tzn. mają jednakową maksymalną skuteczność). Jednak lek B osiąga ten efekt przy niższej dawce. Lek A ma jednak bardziej stromą krzywą zależności dawka-odpowiedź niż lek B – wzrost z EC50 do Emax następuje przy stosunkowo niewielkim zwiększeniu dawki.
.