W 1900 roku Paul Ehrlich zaproponował tak zwaną „teorię łańcucha bocznego” produkcji przeciwciał. Zgodnie z nią, niektóre komórki wykazują na swojej powierzchni różne „łańcuchy boczne” (tj. przeciwciała związane z błoną) zdolne do reagowania z różnymi antygenami. Kiedy pojawia się antygen, wiąże się on z pasującym do niego łańcuchem bocznym. Wtedy komórka przestaje produkować wszystkie inne łańcuchy boczne i rozpoczyna intensywną syntezę i wydzielanie łańcucha bocznego wiążącego antygen w postaci rozpuszczalnego przeciwciała. Choć różni się od selekcji klonalnej, pomysł Ehrlicha był teorią selekcji o wiele bardziej dokładną niż teorie instruktażowe, które zdominowały immunologię w następnych dekadach.
W 1955 roku duński immunolog Niels Jerne wysunął hipotezę, że przed jakąkolwiek infekcją w surowicy znajduje się już ogromna liczba rozpuszczalnych przeciwciał. Wniknięcie antygenu do organizmu powoduje wybór tylko jednego rodzaju przeciwciał, które do niego pasują. To przypuszczalnie nastąpiło przez pewne komórki fagocytujące kompleksy immunologiczne i w jakiś sposób replikujące strukturę przeciwciała, aby wyprodukować go więcej.
W 1957 roku David W. Talmage wysunął hipotezę, że antygeny wiążą się z przeciwciałami na powierzchni komórek wytwarzających przeciwciała i „tylko te komórki są wybierane do namnażania, których zsyntetyzowany produkt ma powinowactwo do antygenu”. Kluczową różnicą w stosunku do teorii Ehrlicha było założenie, że każda komórka syntetyzuje tylko jeden rodzaj przeciwciała. Po związaniu antygenu komórka proliferuje, tworząc klony z identycznymi przeciwciałami.
Teoria selekcji klonalnej BurnetaEdit
Później, w 1957 roku, australijski immunolog Frank Macfarlane Burnet opublikował pracę zatytułowaną „A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection” („Modyfikacja teorii Jerne’a dotyczącej produkcji przeciwciał przy użyciu koncepcji selekcji klonalnej”) w dość niejasnym Australian Journal of Science. Burnet rozszerzył w niej idee Talmage’a i nazwał powstałą teorię „teorią selekcji klonalnej”. Dalej sformalizował tę teorię w swojej książce z 1959 roku The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Wyjaśnił w niej, że pamięć immunologiczna polega na klonowaniu się dwóch typów limfocytów. Jeden klon działa natychmiast, by zwalczyć infekcję, podczas gdy drugi jest bardziej długotrwały, pozostając w układzie odpornościowym przez długi czas i powodując odporność na dany antygen. Zgodnie z hipotezą Burneta, wśród przeciwciał znajdują się cząsteczki, które prawdopodobnie mogą odpowiadać z różnym stopniem dokładności wszystkim lub praktycznie wszystkim determinantom antygenowym występującym w materiale biologicznym, innym niż te charakterystyczne dla samego organizmu. Każdy rodzaj wzoru jest specyficznym produktem klonu limfocytów i jest istotą hipotezy, że każda komórka automatycznie ma dostępne na swojej powierzchni reprezentatywnych miejsc reaktywnych równoważnych do tych z globuliny, które produkują. Gdy antygen dostanie się do krwi lub płynów tkankowych, zakłada się, że przyczepi się on do powierzchni każdego limfocytu posiadającego miejsca reaktywne odpowiadające jednej z jego determinant antygenowych. Następnie komórka ta jest aktywowana i ulega proliferacji, aby wytworzyć różnorodne komórki potomne. W ten sposób inicjowana jest preferencyjna proliferacja wszystkich tych klonów, których miejsca reaktywne odpowiadają determinantom antygenowym na antygenach obecnych w organizmie. Potomkowie są zdolni do aktywnego uwalniania rozpuszczalnych przeciwciał i limfocytów, czyli tych samych funkcji, co formy rodzicielskie.
W 1958 roku Gustav Nossal i Joshua Lederberg wykazali, że jedna komórka B zawsze produkuje tylko jedno przeciwciało, co było pierwszym bezpośrednim dowodem potwierdzającym teorię selekcji klonalnej.
.