Free Press

Na liście Najlepszych Wynalazków 2006 roku magazynu Timemagazine znalazło się niezwykłe dzieło. To nie był gadżet, to był kot.

„Kochasz koty, ale twój nos nie?” – pytał magazyn. „Firma z San Diego hoduje koty, które są naturalnie hipoalergiczne”. Była 15-miesięczna lista oczekujących na „sniffle-proof kitties”, które sprzedawane były za $3,950 lub więcej.

Firma sprzedająca koty, Allerca, trafiła na kuszące marzenie miłośników kotów ze skłonnością do alergii: hipoalergiczny kot. Biorąc pod uwagę, że tylko dwa geny są odpowiedzialne za to, że koty stanowią problem dla wielu ludzi, wydawało się, że trzeba stworzyć koty, którym brakowało tych genów, lub po prostu hodować koty z wersjami genów, które sprawiały, że zwierzęta były mniej uczulone.

Ale do tej pory miłośnicy kotów o swędzących oczach byli rozczarowani.

Do roku 2010 firma Allerca przestała przyjmować zamówienia – a pozwy sądowe ustawiały się w kolejce. Thesniffle-proof kitties nigdy się nie zmaterializował. Niektórzy rozzłoszczeni klienci powiedzieli, że nigdy nie otrzymali kociaka, innym wysłano kota, który wywołał ich alergie.

Ale dla wszystkich tych, którzy nie porzucili nadziei, mogą pojawić się nowe opcje wokół rogu. Alergiczny właściciel może otworzyć puszkę z jedzeniem zwalczającym alergię – dla kota. Może też zaszczepić kota, aby produkował mniej alergenów. A zastrzyki alergiczne dla właścicieli mogą przejść od uciążliwych cotygodniowych lub comiesięcznych zastrzyków do zastrzyków, które oferują natychmiastową ulgę.

Nowa technologia edycji genów zwana CRISPR/Cas9 może nawet przyjść na ratunek, dostarczając ostateczne marzenie tym, którzy mogą sobie na to pozwolić: kot, który nie produkuje alergenów w ogóle. Jedna z firm poczyniła pewne postępy stosującCRISPR/Cas9 u kotów.

Sukces w poskramianiu alergii u kotów może przynieść dobre wieści dla ludzi, których alergie nie mają nic wspólnego z kotami. Jeśli którykolwiek z tych środków walki z alergią na koty okaże się bezpieczny i skuteczny, mogą one zostać wdrożone przeciwko innym alergenom, szczególnie tym przenoszonym drogą powietrzną, takim jak pyłki, sierść psa lub roztocza. Biorąc pod uwagę, że nawet 30 procent światowej populacji cierpi z powodu alergenów przenoszonych drogą powietrzną, to mnóstwo katarów do wysuszenia.

Gdy chodzi o alergie u kotów, głównym winowajcą jest Fel d1, małe białko produkowaneprimarily w śliniankach i gruczołach łojowych kotów. Fel d1 znajduje się w płatkach martwej skóry, czyli sierści, i jest przenoszony na włosy, kiedy kot się liże. Tak więc to nie sierść kota, na którą ludzie są uczuleni, tylko włosy pokryte kocią plwociną.

Pojedynczy cel

Jak alergeny idą, Fel d1 dostaje się wokół. Przykleja się do włosów i ubrań, więc jest łatwo przenoszony z miejsca na miejsce. Trwa przez tygodnie lub miesiące zanim się rozpadnie. Jest lekki i łatwo przenosi się drogą powietrzną, co czyni go jeszcze bardziej zdradliwym. W rzeczywistości, nawet domy bez kota mają tendencję do posiadania odrobiny Fel d1 w swoim kurzu, mówi immunolog Martin Chapman, prezes i dyrektor generalny Indoor Biotechnologies, firmy w Charlottesville, Va., która testuje alergeny i alergie.

Wszystkie koty produkują pewną ilość Fel d1, ale to nie oznacza, że wszystkie koty są w równym stopniu uczulone. W testach przeprowadzonych na setkach kotów, Indoor Biotechnologies znalazło poziomy od zaledwie 5 mikrogramów Fel d1 na gram futra do 2000 mikrogramów. Wariacje w dwóch kluczowych genach napędzają tę zmienność, ale nikt nie wie dokładnie, które wersje genów skutkują kotami o niskim poziomie alergenów.

I nie jest jasne, jaką funkcję pełni Fel d1 u kotów. Lwy i inne duże koty mają swoją własną wersję białka, mówi Chapman. Wydaje się więc, że utknęło ono podczas ewolucji kotów – co sugeruje, że białko coś robi. Kocury, które nie zostały wykastrowane mają zazwyczaj najwyższy poziom Fel d1, który został powiązany z męskimi hormonami. W oparciu o to skojarzenie i podobieństwo białka do innych cząsteczek, Fel d1 może być feromonem, substancją chemiczną używaną do komunikacji poprzez zapach. Ale czy koty potrzebują tego białka, aby być zdrowe jest nieznane.

Wszystkie te niepewności sprawiły, że alergie u kotów są trudne do rozwiązania. Na razie, opcje są ograniczone. Ludzie mogą brać leki przeciwhistaminowe i inne leki, aby zmniejszyć objawy, ale leki nie zatrzymują alergii.

Tradycyjne zastrzyki przeciw alergii, znane również jako immunoterapia lub terapia odczulająca, mają na celu przekwalifikowanie układu odpornościowego danej osoby, aby był mniej wrażliwy na alergen. Ale te zastrzyki są zobowiązujące; pacjent może potrzebować do 100 zastrzyków w ciągu trzech do pięciu lat. Niektórzy ludzie mogą uniknąć igieł, biorąc pod język codzienne krople tych samych alergenów, które zostały zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Lecz ten sposób leczenia jest stosowany poza wskazaniami, więc często nie jest objęty ubezpieczeniem.

„Terapia odczulająca była jedyną terapią przez dziesięciolecia”, mówi Gerald Nepom, dyrektor Immune Tolerance Network w Seattle, grupy badawczej finansowanej przez National Institutes of Health. Dokładny sposób działania odczulania nadal nie jest do końca poznany. Ale podstawowym założeniem jest to, że wystawienie układu odpornościowego na działanie niewielkich ilości alergenów powoduje, że organizm wytwarza przeciwciała, które blokują część reakcji alergicznej. Niestety, jak mówi Nepom, odczulanie na ogół nie eliminuje wszystkich objawów, a efekty nie zawsze są trwałe.

Wszystkie nowsze podejścia, które są badane, koncentrują się na Fel d1, albo przez bezpośrednią neutralizację, albo przez blokowanie jego interakcji z ludzkim systemem immunologicznym. Konkurencja jest ostra, aby opracować skuteczne rozwiązanie dla alergii na koty ze względu na duży potencjał rynku – około 10 procent (niektórzy szacują, że 20 procent) ludzi jest uczulonych na koty.

Możliwość zastosowania wyciągniętych wniosków do innych alergii jest również silną zachętą.

Ulepszanie immunoterapii

Jeden problem z tradycyjną immunoterapią polega na tym, że próbuje ona zatrzymać jeden z późniejszych etapów odpowiedzi alergicznej, część wytwarzającą histaminę, znaną jako odpowiedź immunoglobuliny E lub IgE. Ale to tylko jedna część odpowiedzi organizmu na alergen.

„Wenow postrzega alergię jako symfonię aktywacji układu odpornościowego”, mówi Nepom. Zamiast ścisłego łańcucha pojedynczych zdarzeń, jest to raczej orkiestra z wieloma molekularnymi graczami występującymi na zawołanie.

Dzisiaj, mówi Nepom, badacze alergii coraz lepiej radzą sobie z rolą każdego z graczy. „To jest jak ustalenie, która część orkiestry tworzy problem. Czy jest to sekcja rogów, czy smyczki, czy może jeden oboista, który się zbuntował?”. Wiedząc , że mógłby pomóc badaczom skierować graczy w układzie odpornościowym bardziej efektywnie.

Na przykład, jedna grupa badawcza finansowana przez Immune Tolerance Network zawija kliniczną próbę pod nazwą CATNIP by przetestować co jest nazwane „alergen-plus” podejście. Naukowcy łączą małe ilości Fel d1 z przeciwciałem, które blokuje substancję ważną dla wywołania reakcji alergicznej. Substancją tą jest białko o nazwie TSLP, czyli limfopoetyna zrębu grasicy, która może być jednym z tych nieuczciwych oboistów, ponieważ pomaga wywołać i utrzymać reakcje alergiczne. Jeśli to zadziała, pacjent będzie mógł rozwinąć długotrwałą tolerancję po rocznym kursie zastrzyków alergicznych, zamiast trzech do pięciu lat w przypadku obecnych terapii.

Inne części odpowiedzi alergicznej są również pierwszorzędnym celem, mówi immunolog JamieOrengo z Regeneron Pharmaceuticals w Tarrytown, N.Y. (Regeneron jest głównym sponsorem finansowym Towarzystwa Nauki Publicznej, które publikuje Science News).

Spółka zaprojektowała przeciwciała, które są wysoce specyficzne dla Fel d1. Przeciwciała wiążą się z alergenem i blokują go, zanim system immunologiczny osoby uczulonej ma szansę na reakcję na niego. Jest to wzmocniona wersja tradycyjnej immunoterapii, która może być również ukierunkowana na inne alergeny, Orengonotes.

„Nie musimy polegać na ludzkim ciele; możemy wytworzyć te przeciwciała w laboratorium, zamiast czekać, aż zostaną one wygenerowane przez osobę w sposób naturalny”, mówi Orengo. Jej zespół poinformował w 2018 roku w Nature Communications, że testy na myszach i u osób uczulonych na koty wykazały zmniejszenie objawów alergii po zaledwie jednym leczeniu, które było równoważne z latami konwencjonalnej immunoterapii, przy czym większość osób osiągnęła aż 60-procentowe zmniejszenie objawów nosowych.

Oneshortcoming: Chociaż to podejście działa bardzo szybko, nie zmienia ono systemu odpornościowego danej osoby. Pacjent otrzymujący to leczenie potrzebowałby okresowych dopalaczy, być może co kilka miesięcy.

Specjalna karma dla kotów

Ponieważ ślina jest największym źródłem Fel d1, naukowcy z Nestlé Purina testują karmę dla kotów zawierającą przeciwciało, które wiąże się z białkiem w ślinie, gdy kot je. Przeciwciało blokuje miejsca wiązania alergenu, czyniąc go nierozpoznawalnym dla ludzkiego systemu immunologicznego. Przeciwciało nie zapobiega wytwarzaniu alergenu przez kota.

„W rzeczywistości, była to ważna strategia naszych badań”, mówi immunologEbenezer Satyaraj, który prowadzi badania w Instytucie Purina w St.Louis. „Nie chcieliśmy zatrzymać produkcji Fel d1, ponieważ obecnie nie jest jasne, jaką rolę pełni ona u kota”.

Testy do tej pory sugerują, że karma może powalić ilość aktywnego alergenu na sierści kota o około połowę (SN: 8/31/19, str. 5). To może być wystarczające, aby zaoferować ulgę niektórym osobom z łagodnymi i umiarkowanymi alergiami; firma spodziewa się wprowadzić na rynek karmę dla kotów dla konsumentów gdzieś w tym roku. Ale ludzie z ciężkimi alergiami lub astmą mogą nie być w stanie tolerować żadnej ilości Fel d1 bez objawów, mówi Michael Blaiss, dyrektor medyczny American College of Allergy, Asthma and Immunology.

Zaszczepić kota

Są tam miłośnicy kotów, którzy prawdopodobnie byliby szczęśliwsi, pozwalając kotu dostać zastrzyki. Tak więc inne nowe podejście ma na celu zaszczepienie kotów przeciwko ich własnym Fel d1. Szczepionka stymuluje układ odpornościowy kota do produkcji przeciwciał, które wiążą się z Fel d1. To wiązanie maskuje białko tak, że ludzkie komórki odpornościowe już go nie rozpoznają i nie reagują.

Badacze w HypoPet AG w Zurychu studded nieaktywny fragment wirusa z tuzinami cząsteczek Fel d1. „Jeśli alergen wygląda jak wirus, układ odpornościowy myśli, że to wirus” – mówi Martin Bachmann, dyrektor naukowy firmy HypoPet i immunolog z Uniwersytetu w Bernie w Szwajcarii. Ten koń trojański następnie wyzwala układ odpornościowy kota, aby zacząć postrzegać Fel d1, który normalnie ignoruje, jako najeźdźcę.

W początkowym teście na ponad 50 kotach, trzy zastrzyki szczepionki podane w odstępie trzech tygodni stymulowały produkcję przeciwciał specyficznych dla alergenu, zmniejszając wydzielanie Fel d1 przez koty o ponad połowę bez szkody dla kotów, naukowcy zgłosili w lipcu 2019 roku w Journal of Allergy and Clinical Immunology. Firma planuje dalsze testy bezpieczeństwa, mówi Bachmann. HypoPet pracuje z regulatorami w USA i Unii Europejskiej, aby wprowadzić szczepionkę na rynek.

Kot hipoalergiczny

Wyprodukowanie kota, który sprawia, żeno alergenów w ogóle jest nadal celem dla niektórych badaczy. Fakt, że somecats są naturalnie niskie w Fel d1 sugeruje, że mogą one być hodowane, jak Allercatried i nie udało się zrobić dekadę temu. Ale frustrująco, nie można po prostu wyhodować dwóch kotów z niskim poziomem Fel d1 i uzyskać miot pełen hipoalergicznych kociąt.

Hodowca kotów Tom Lundberg hoduje koty syberyjskie od ponad dekady w Oregonie, z wyraźnym celem hodowli kotów o niskim poziomie alergenów. Lundberg sam jest uczulony na koty. Zafascynował się kotami syberyjskimi po posiadaniu jednego, na którego nie był uczulony. Drugi dał mu „zasmarkany nos i swędzące oczy”, mówi.

Ponieważ od dawna mierzy poziom alergenów u swoich kotów i śledzi wyniki hodowli, Lundberg może potwierdzić, że nie ma sposobu, aby zagwarantować, że wszystkie kocięta w miocie trafią w genetyczną dziesiątkę. On i jego żona, Meredith, sprzedają teraz koty, które hodują w oparciu o ich poziom Fel d1. Te testowane z najniższym poziomem nakazują najwyższe ceny, aż do 5.200 dolarów za kociaka w „ekstremalnie niskim” zakresie poniżej 1 mikrograma Fel d1 na gram futra. Lundberg twierdzi, że tylko około 1 na 15 kociąt, które hoduje z kotów o niskim poziomie alergenów, należy do tej kategorii. Otrzymał setki telefonów od ludzi rezygnujących z kotów syberyjskich, o których hodowcy twierdzili, że są hipoalergiczne.

„They’llsay the kittens were 'bred from hypoallergenic lines’,” he says. „To tak, jakby powiedzieć, że kukurydza została wyhodowana z kukurydzy – to bez znaczenia”. Sugeruje, aby każdy zainteresowany kupnem kota o niskiej zawartości alergenów nalegał na obejrzenie wyników testów. Zauważa, że kupujący z silnymi alergiami mogą nie być w stanie tolerować żadnej ilości Fel d1.

IndoorBiotechnologies próbuje genetycznie zmodyfikować kota, który nie wytwarza Fel d1. „Pracujemy nad tym”, mówi Chapman, który założył firmę. Indoor Biotechnologies użyła narzędzia do edycji genów CRISPR/Cas9, aby usunąć geny, które kodują produkcję Fel d1, zwane Ch1 i Ch2, w hodowlach komórkowych kotów i złożyła wniosek o patent na tę technikę.

Następnie, firma spróbuje wybić geny w kocich tkankach ślinowych w laboratorium i upewnić się, że Fel d1 nie jest już wytwarzany, mówi Nicole Brackett, naukowiec-doktorant w firmie. Przeanalizowała ona sekwencję DNA genów Ch1 i Ch2 50 kotów i planuje zrobić to samo dla 200 dodatkowych kotów, zawężając najlepszy region genów do celowania przy użyciuCRISPR/Cas9.

Ifthe genetyczna sztuczka działa, zmodyfikowane koty będą brakować część lub wszystkie z genów potrzebnych do Fel d1. Since some cats natural produce very little Fel d1with no ill health effects, the thinking is that preventing cats from makingthe protein is unlikely to harm them. Ale naukowcy nie będą wiedzieć na pewno, dopóki ktoś tego nie spróbuje. „To jest właśnie powód do przeprowadzenia eksperymentu”, mówi Chapmans.

Typowo, produkcja takiego kota wymagałaby usunięcia genu z embrionu, który następnie zostałby wszczepiony kotce i doprowadzony do terminu. Chapman nie chce jednak wchodzić w biznes hodowlany. Zamiast tego ma nadzieję, że ostatecznie uda mu się edytować geny dorosłych kotów, podobnie jak w przypadku terapii genowych opracowywanych obecnie dla ludzi, które wykorzystują nieszkodliwego wirusa do dostarczania narzędzi do edycji genów. Ostatnie eksperymenty z powodzeniem edytowały geny dorosłych myszy, a nawet ludzi z chorobą sierpowatokrwinkową, na przykład (SN: 12/21/19 & 1/4/20, str. 28).

Jeśli taki wirus mógłby dostarczyć narzędzie genetyczne, które edytuje geny dla Fel d1 – być może przez weterynarza wstrzykującego go do ślinianek kota, lub jako aplikację miejscową, aby dotrzeć do gruczołów łojowych w skórze – „to byłoby ekscytujące”, mówi Chapman.

Jeden z badaczy pracujących nad zlikwidowaniem alergii u kotów nie będzie stał w kolejce po żadne zastrzyki, jednak. Bachmann, z HypoPet, mówi, że on i jego syn są uczuleni na koty. Zapytany, czy wypróbowałby któryś z nowych sposobów leczenia alergii, odpowiedział, że nie. „Nie kocham kotów tak bardzo”, mówi. „Jestem bardziej osobą związaną z psami.”

.