Free Press

Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

PRECAUTIONS

Presence Of Gastric Malignancy

W dorosłych, objawowa odpowiedź na leczenie produktem leczniczym ZEGERID nie wyklucza obecności nowotworu złośliwego żołądka. Należy rozważyć przeprowadzenie dodatkowych badań kontrolnych i diagnostycznych u dorosłych pacjentów, u których po zakończeniu leczenia inhibitorem pompy protonowej (IPP) wystąpiła odpowiedź nieoptymalna lub wczesny nawrót objawowy. U starszych pacjentów należy również rozważyć wykonanie endoskopii.

Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN) obserwowano u pacjentów przyjmujących IPP i może ono wystąpić w dowolnym momencie terapii IPP. Pacjenci mogą mieć różne objawy, od objawowych reakcji nadwrażliwości do nieswoistych objawów zmniejszenia czynności nerek (np. złe samopoczucie, nudności i brak łaknienia). W opisanych seriach przypadków, u niektórych pacjentów rozpoznanie postawiono na podstawie biopsji i przy braku objawów pozanerkowych (np. gorączki, wysypki lub bóli stawów). Należy przerwać stosowanie leku ZEGERID i ocenić pacjentów z podejrzeniem ostrego TIN .

Zawartość buforu wodorowęglanu sodu

Każda kapsułka 20 mg i 40 mg leku ZEGERID zawiera 1100 mg (13 mEq) wodorowęglanu sodu. Całkowita zawartość sodu w każdej kapsułce wynosi 304 mg.

Każde 20 mg i 40 mg opakowanie leku ZEGERID do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 1,680 mg (20 mEq) sodu wodorowęglanu. Całkowita zawartość sodu w każdym opakowaniu wynosi 460 mg.

Przewlekłe podawanie wodorowęglanu z wapniem lub mlekiem może powodować zespół mleczno-alkaliczny. Przewlekłe stosowanie wodorowęglanu sodu może prowadzić do zasadowicy ogólnoustrojowej, a zwiększone spożycie sodu może powodować obrzęki i zwiększenie masy ciała.

Zawartość sodu w produktach ZEGERID należy wziąć pod uwagę przy podawaniu pacjentom stosującym dietę z ograniczeniem sodu lub pacjentom z ryzykiem rozwoju zastoinowej niewydolności serca.

Należy unikać stosowania produktu ZEGERID u pacjentów z zespołem Barttera, hipokaliemią, hipokalcemią i problemami z równowagą kwasowo-zasadową.

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Publikowane badania obserwacyjne sugerują, że terapia IPP, taka jak ZEGERID, może być związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki związanej z Clostridium difficile, szczególnie u pacjentów hospitalizowanych. Diagnozę tę należy rozważyć w przypadku biegunki, która nie ulega poprawie.

Pacjenci powinni stosować najmniejszą dawkę i najkrótszy czas trwania terapii IPP odpowiedni do leczonego stanu.

Złamania kości

Kilka opublikowanych badań obserwacyjnych sugeruje, że terapia inhibitorami pompy protonowej (IPP) może być związana ze zwiększonym ryzykiem złamań biodra, nadgarstka lub kręgosłupa związanych z osteoporozą. Ryzyko złamań było zwiększone u pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki, definiowane jako wielokrotne dawki dzienne, oraz długotrwałą terapię PPI (rok lub dłużej). Pacjenci powinni stosować najmniejszą dawkę i najkrótszy czas trwania terapii PPI, odpowiedni do leczonego schorzenia. Pacjenci z ryzykiem złamań związanych z osteoporozą powinni być leczeni zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Cutaneous And Systemic Lupus Erythematosus

Skórny toczeń rumieniowaty (CLE) i układowy toczeń rumieniowaty (SLE) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących IPP, w tym omeprazol. Zdarzenia te występowały zarówno jako nowy początek, jak i zaostrzenie istniejącej choroby autoimmunologicznej. Większość przypadków tocznia rumieniowatego wywołanego przez IPP to CLE.

Najczęstszą postacią CLE zgłaszaną u pacjentów leczonych IPP był podostry CLE (SCLE) i występował w ciągu tygodni do lat po ciągłym leczeniu lekami u pacjentów w wieku od niemowląt do osób w podeszłym wieku. Na ogół obserwowano zmiany histologiczne bez zajęcia narządów.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest rzadziej zgłaszany niż CLE u pacjentów otrzymujących IPP. Tru związany z IPP ma zwykle łagodniejszy przebieg niż tru nie wywołany przez leki. Początek tru występuje zwykle w ciągu kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów w wieku od młodych dorosłych do osób w podeszłym wieku. U większości pacjentów występowała wysypka, ale opisywano również bóle stawów i cytopenię.

Należy unikać stosowania IPP dłużej niż jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Jeśli u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZEGERID wystąpią oznaki lub objawy odpowiadające CLE lub SLE, należy przerwać stosowanie leku i skierować pacjenta do odpowiedniego specjalisty w celu oceny. U większości pacjentów poprawa następuje po odstawieniu samego IPP w ciągu 4 do 12 tygodni. Wyniki badań serologicznych (np. ANA) mogą być dodatnie, a ustąpienie podwyższonych wyników badań serologicznych może trwać dłużej niż objawy kliniczne.

Interakcje z klopidogrelem

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ZEGERID z klopidogrelem. Klopidogrel jest prolekiem. Hamowanie agregacji płytek krwi przez klopidogrel jest w całości wynikiem działania czynnego metabolitu. Metabolizm klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu może być zaburzony przez jednoczesne stosowanie leków, takich jak omeprazol, które zaburzają aktywność CYP2C19. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z omeprazolem w dawce 80 mg zmniejsza aktywność farmakologiczną klopidogrelu, nawet jeśli jest on podawany w odstępie 12 godzin. Podczas stosowania produktu ZEGERID należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwpłytkowe.

Niedobór cyjanokobalaminy (witaminy B-12)

Codzienne leczenie jakimikolwiek lekami hamującymi wydzielanie kwasu przez długi okres czasu (np. dłużej niż 3 lata) może prowadzić do zaburzeń wchłaniania cyjanokobalaminy (witaminy B-12) spowodowanych hipo- lub achlorhydrią. W literaturze pojawiają się rzadkie doniesienia o niedoborze cyjanokobalaminy występującym po zastosowaniu terapii hamującej wydzielanie kwasu. Należy rozważyć takie rozpoznanie, jeśli u pacjentów leczonych produktem ZEGERID obserwuje się objawy kliniczne odpowiadające niedoborowi cyjanokobalaminy.

Hypomagnezemia

Hypomagnezemia, objawowa i bezobjawowa, była rzadko zgłaszana u pacjentów leczonych IPP przez co najmniej trzy miesiące, w większości przypadków po roku terapii. Do poważnych zdarzeń niepożądanych należą tężyczka, zaburzenia rytmu serca i napady drgawkowe. U większości pacjentów leczenie hipomagnezemii wymagało zastąpienia magnezu i odstawienia IPP.

W przypadku pacjentów, u których spodziewane jest długotrwałe leczenie lub którzy przyjmują IPP z lekami takimi jak digoksyna lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np, leki moczopędne), pracownicy służby zdrowia mogą rozważyć monitorowanie stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia IPP i okresowo .

Interakcje z dziurawcem lub ryfampiną

Leki, które indukują CYP2C19 lub CYP3A4 (takie jak dziurawiec lub ryfampina) mogą znacząco zmniejszać stężenie omeprazolu . Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ZEGERID z zielem dziurawca lub ryfampiną.

Interakcje z badaniami guzów neuroendokrynnych

Stężenie chromograniny A (CgA) w surowicy zwiększa się wtórnie do indukowanego lekami zmniejszenia kwasowości żołądka. Zwiększone stężenie CgA może powodować fałszywie dodatnie wyniki badań diagnostycznych w kierunku guzów neuroendokrynnych. Świadczeniodawcy powinni tymczasowo przerwać leczenie produktem ZEGERID na co najmniej 14 dni przed oceną stężenia CgA i rozważyć powtórzenie badania, jeśli początkowe stężenie CgA jest wysokie. Jeśli wykonywane są badania seryjne (np. w celu monitorowania), do badań należy wykorzystywać to samo laboratorium komercyjne, ponieważ zakresy referencyjne pomiędzy badaniami mogą się różnić .

Interakcje z metotreksatem

Literatura sugeruje, że jednoczesne stosowanie IPP z metotreksatem (głównie w dużych dawkach) może zwiększać i przedłużać stężenie metotreksatu i (lub) jego metabolitu w surowicy, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu. W przypadku podawania metotreksatu w dużych dawkach, u niektórych pacjentów można rozważyć czasowe odstawienie IPP.

Polipy dna oka

Stosowanie IPP jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia polipów dna oka, które wzrasta wraz z długotrwałym stosowaniem, zwłaszcza powyżej jednego roku. Większość osób stosujących IPP, u których rozwinęły się polipy dna oka, była bezobjawowa, a polipy dna oka zostały wykryte przypadkowo podczas endoskopii. Należy stosować najkrótszy czas trwania terapii IPP odpowiedni do leczonego schorzenia.

Informacje dla pacjenta

Należy poinformować pacjenta o konieczności zapoznania się z zatwierdzoną przez FDA etykietą produktu leczniczego (Medication Guide).

Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z pracownikiem służby zdrowia w przypadku wystąpienia oznak i (lub) objawów związanych z ostrym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek.

Zawartość buforu wodorowęglanu sodu

Należy poinformować pacjentów stosujących dietę z ograniczeniem sodu lub pacjentów z ryzykiem rozwoju zastoinowej niewydolności serca o zawartości sodu w kapsułkach ZEGERID (304 mg w kapsułce) i ZEGERID do sporządzania zawiesiny doustnej (460 mg w opakowaniu).

Należy poinformować pacjentów, że:

• chroniczne stosowanie wodorowęglanu z wapniem lub mlekiem może powodować zespół mleczno-alkaliczny
• chroniczne stosowanie wodorowęglanu sodu może powodować zasadowicę ogólnoustrojową
• zwiększone spożycie sodu może powodować obrzęki i zwiększenie masy ciała.

Jeżeli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy poinstruować pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym leczenie.

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Należy zalecić pacjentowi, aby natychmiast skontaktował się z pracownikiem służby zdrowia, jeśli wystąpi biegunka, która nie ustępuje .

Złamanie kości

Należy zalecić pacjentowi, aby zgłaszał wszelkie złamania, zwłaszcza biodra, nadgarstka lub kręgosłupa, pracownikowi służby zdrowia .

Skórny i układowy toczeń rumieniowaty

Porada dla pacjenta, aby natychmiast skontaktować się z pracownikiem służby zdrowia w przypadku jakichkolwiek nowych lub nasilających się objawów związanych ze skórnym lub układowym toczniem rumieniowatym .

Niedobór cyjanokobalaminy (witaminy B-12)

Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłoszenia dostawcy usług medycznych wszelkich objawów klinicznych, które mogą być związane z niedoborem cyjanokobalaminy, jeśli pacjent otrzymywał lek ZEGERID przez okres dłuższy niż 3 lata .

Hypomagnezemia

Należy poinformować pacjenta, aby zgłosił dostawcy usług medycznych wszelkie objawy kliniczne, które mogą być związane z hipomagnezemią, jeśli otrzymywał lek ZEGERID przez co najmniej 3 miesiące .

Interakcje lekowe

Należy poinformować pacjenta, aby zgłosił się do swojego dostawcy usług medycznych, jeśli rozpoczyna leczenie produktami zawierającymi rilpiwirynę, klopidogrel, ziele dziurawca lub ryfampinę, lub jeśli przyjmuje metotreksat w dużych dawkach.

Podawanie

Należy poinformować pacjentów, że:

• Dwa opakowania leku ZEGERID 20 mg do sporządzania zawiesiny doustnej nie mogą być stosowane zamiennie z jednym opakowaniem leku ZEGERID 40 mg do sporządzania zawiesiny doustnej.
• Dwie kapsułki 20 mg leku ZEGERID nie są wymienne z jedną kapsułką 40 mg leku ZEGERID.

Administration Of ZEGERID Capsules

• Należy poinstruować pacjentów, aby połykali kapsułki leku ZEGERID w całości, popijając wodą. Nie otwierać kapsułki i nie podawać z płynami innymi niż woda.
• Należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali kapsułki ZEGERID na pusty żołądek, co najmniej godzinę przed posiłkiem.

Podawanie leku ZEGERID do sporządzania zawiesiny doustnej

• Poradzić pacjentom, że lek ZEGERID do sporządzania zawiesiny doustnej jest przeznaczony do mieszania z wodą i podawania doustnego lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG)/orogastryczny (OG), zgodnie z opisem w ulotce dołączonej do leku.
• Poradzić pacjentom, aby zawiesili żywienie dojelitowe na około 3 godziny przed i 1 godzinę po podaniu leku ZEGERID do sporządzania zawiesiny doustnej.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

W dwóch 24-miesięcznych badaniach rakotwórczości u szczurów, omeprazol w dawkach dobowych 1,7, 3,4, 13,8, 44 i 140,8 mg/kg/dobę (około 0,4 do 34.2 razy większa od dawki 40 mg/dobę stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała) powodował powstawanie rakowiaków komórek ECL żołądka w sposób zależny od dawki zarówno u samców, jak i samic szczurów; częstość występowania tego działania była znacznie większa u samic szczurów, u których stężenie omeprazolu we krwi było większe. Rakowiaki żołądka rzadko występują u nieleczonych szczurów. Ponadto, hiperplazja komórek ECL była obecna we wszystkich leczonych grupach obu płci. W jednym z tych badań samicom szczurów podawano 13,8 mg omeprazolu/kg/dobę (w przybliżeniu 3,36 razy więcej niż dawka 40 mg/dobę stosowana u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała) przez jeden rok, a następnie przez dodatkowy rok nie podawano leku. U tych szczurów nie obserwowano rakowiaków. Pod koniec jednego roku zaobserwowano zwiększoną częstość występowania związanej z leczeniem hiperplazji komórek ECL (94% leczonych w porównaniu do 10% kontrolnych). W drugim roku różnica pomiędzy szczurami leczonymi i kontrolnymi była znacznie mniejsza (46% versus 26%), ale nadal wykazywała więcej hiperplazji w grupie leczonej. Gruczolakoraka żołądka zaobserwowano u jednego szczura (2%). Nie zaobserwowano podobnego guza u samców lub samic szczurów leczonych przez dwa lata. W przypadku tego szczepu szczurów w przeszłości nie odnotowano podobnego guza, ale trudno jest interpretować wyniki dotyczące tylko jednego guza. W 52-tygodniowym badaniu toksyczności u szczurów rasy Sprague Dawley, astrocytoma mózgu została stwierdzona u niewielkiej liczby samców, którym podawano omeprazol w dawkach 0,4, 2 i 16 mg/kg/dobę (około 0,1 do 3,9 razy większych od dawki 40 mg/dobę stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała). W tym badaniu nie zaobserwowano astrocytów u samic szczurów. W 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach Sprague Dawley nie stwierdzono występowania astrocytów u samców i samic przy zastosowaniu dużej dawki 140,8 mg/kg/dobę (około 34-krotność dawki 40 mg/dobę stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała). 78-tygodniowe badanie rakotwórczości omeprazolu na myszach nie wykazało zwiększonego występowania nowotworów, ale badanie to nie było rozstrzygające. W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości p53 (+/-) transgenicznej myszy nie uzyskano pozytywnego wyniku.

Omeprazol był pozytywny pod względem działania klastogennego w teście aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich in vitro, w jednym z dwóch testów mikrojądrowych myszy in vivo oraz w teście aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego in vivo. Omeprazol był negatywny w teście Amesa in vitro, teście mutacji w przód w mysich komórkach chłoniaka in vitro oraz w teście uszkodzenia DNA w wątrobie szczura in vivo.

W 24-miesięcznych badaniach rakotwórczości na szczurach zaobserwowano związany z dawką znaczny wzrost liczby guzów rakowatych żołądka i hiperplazji komórek ECL zarówno u samców, jak i u samic. Guzy rakowate obserwowano również u szczurów poddanych fundektomii lub długotrwałemu leczeniu innymi IPP lub dużymi dawkami antagonistów receptora H2.

Omeprazol w dawkach doustnych do 138 mg/kg/dobę (około 33.6 razy większa od dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 40 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i ogólną wydajność reprodukcyjną u szczurów.

Stosowanie u szczególnych populacji

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu leczniczego ZEGERID u kobiet w ciąży. ZEGERID zawiera omeprazol i sodu wodorowęglan.

Omeprazol

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z omeprazolem u kobiet w ciąży. Dostępne dane epidemiologiczne nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych lub innych niekorzystnych wyników ciąży w przypadku stosowania omeprazolu w pierwszym trymestrze ciąży. Badania reprodukcyjne na szczurach i królikach wykazały zależną od dawki śmiertelność zarodków przy dawkach omeprazolu, które były w przybliżeniu od 3,4 do 34 razy większe od doustnej dawki dla człowieka wynoszącej 40 mg (na podstawie powierzchni ciała osoby o masie ciała 60 kg).

Teratogenności nie obserwowano w badaniach nad rozrodczością zwierząt po podaniu doustnym esomeprazolu (enancjomeru omeprazolu) magnezu u szczurów i królików w okresie organogenezy w dawkach odpowiednio około 68 razy i 42 razy większych od doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu dla człowieka (na podstawie powierzchni ciała osoby o masie ciała 60 kg). Zmiany w morfologii kości obserwowano u potomstwa szczurów, którym przez większą część ciąży i laktacji podawano dawki równe lub większe niż około 34-krotność doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu dla człowieka. Gdy podawanie leku matce było ograniczone tylko do okresu ciąży, nie stwierdzono wpływu na morfologię kości u potomstwa w żadnym wieku (patrz Dane).

Dwuwęglan sodu

Dostępne dane dotyczące stosowania wodorowęglanu sodu u kobiet w ciąży są niewystarczające do określenia związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronienia. Opublikowane badania na zwierzętach donoszą, że wodorowęglan sodu podawany szczurom, myszom lub królikom w czasie ciąży nie powodował niekorzystnych skutków rozwojowych u potomstwa.

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem tła wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Dane

Dane dotyczące ludzi

Nie istnieją odpowiednie i dobrze kontrolowane badania produktu leczniczego ZEGERID u kobiet w ciąży. W czterech opublikowanych badaniach epidemiologicznych porównywano częstość występowania wad wrodzonych u niemowląt urodzonych przez kobiety, które stosowały omeprazol w czasie ciąży z częstością występowania wad u niemowląt kobiet narażonych na działanie antagonistów receptora H2 lub w innych grupach kontrolnych.

Populacyjne retrospektywne kohortowe badanie epidemiologiczne ze szwedzkiego rejestru urodzeń medycznych, obejmujące około 99% ciąż, z lat 1995-99, dotyczyło 955 niemowląt (824 narażonych podczas pierwszego trymestru, w tym 39 narażonych poza pierwszym trymestrem, oraz 131 narażonych po pierwszym trymestrze), których matki stosowały omeprazol w czasie ciąży. Liczba niemowląt narażonych in utero na omeprazol, które miały jakiekolwiek wady rozwojowe, niską masę urodzeniową, niską punktację w skali Apgar lub były hospitalizowane, była podobna do liczby obserwowanej w tej populacji. Liczba noworodków urodzonych z ubytkami przegrody międzykomorowej oraz liczba noworodków martwo urodzonych była nieco wyższa u noworodków narażonych na omeprazol niż oczekiwana liczba w tej populacji.

W populacyjnym retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym wszystkie żywe urodzenia w Danii w latach 1996-2009 odnotowano 1 800 żywych urodzeń, których matki stosowały omeprazol w pierwszym trymestrze ciąży oraz 837 317 żywych urodzeń, których matki nie stosowały żadnego PPI. Ogólna częstość występowania wad wrodzonych u niemowląt urodzonych przez matki narażone na omeprazol w pierwszym trymestrze ciąży wynosiła 2,9% i 2,6% u niemowląt urodzonych przez matki nienarażone na żaden IPP w pierwszym trymestrze ciąży.

Retrospektywne badanie kohortowe obejmowało 689 kobiet w ciąży narażonych na H2-blokery lub omeprazol w pierwszym trymestrze ciąży (134 narażone na omeprazol) i 1572 kobiety w ciąży nienarażone na żaden z tych leków w pierwszym trymestrze ciąży. Ogólny wskaźnik wad rozwojowych u potomstwa urodzonego przez matki narażone w pierwszym trymestrze na omeprazol, H2-bloker lub nienarażone wynosił odpowiednio 3,6%, 5,5% i 4,1%.

Niewielkie prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe objęło 113 kobiet narażonych na omeprazol w czasie ciąży (89% ekspozycji w pierwszym trymestrze). Zgłoszona częstość występowania poważnych wad wrodzonych wynosiła 4% w grupie omeprazolu, 2% w grupie kontrolnej narażonej na czynniki nieteratogenne i 2,8% w grupie kontrolnej narażonej na choroby. Odsetki poronień samoistnych i elektywnych, porodów przedwczesnych, wieku ciążowego przy porodzie i średniej masy urodzeniowej były podobne w grupach.

W kilku badaniach nie odnotowano widocznych krótkoterminowych działań niepożądanych u niemowląt, gdy pojedyncza dawka doustnego lub dożylnego omeprazolu była podawana ponad 200 kobietom w ciąży jako premedykacja do cesarskiego cięcia w znieczuleniu ogólnym.

Dane dotyczące zwierząt

Omeprazol

Badania nad rozrodczością przeprowadzone z omeprazolem u szczurów w dawkach doustnych do 138 mg/kg/dobę (około 34-krotność doustnej dawki dla ludzi wynoszącej 40 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i u królików w dawkach do 69.1 mg/kg/dobę (około 34-krotność doustnej dawki dla człowieka wynoszącej 40 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) w okresie organogenezy nie ujawniły żadnych dowodów na teratogenny potencjał omeprazolu. U królików omeprazol w zakresie dawek od 6,9 do 69,1 mg/kg/dobę (około 3,4 do 34-krotność doustnej dawki dla człowieka wynoszącej 40 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) podawany w okresie organogenezy powodował związane z dawką zwiększenie śmiertelności zarodków, resorpcje płodów i zaburzenia ciąży. U szczurów obserwowano związane z dawką toksyczne działanie na zarodek/płód oraz toksyczne działanie na rozwój pourodzeniowy u potomstwa pochodzącego od rodziców, którym podawano omeprazol w dawce 13,8 do 138 mg/kg/dobę (około 3.4 do 34 razy większa od doustnej dawki dla człowieka wynoszącej 40 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała), podawanej przed kryciem przez okres laktacji.

Esomeprazol

Dane opisane poniżej uzyskano z badań z zastosowaniem esomeprazolu, enancjomeru omeprazolu. Wielokrotność dawki u zwierząt w stosunku do dawki u ludzi opiera się na założeniu równej ekspozycji ogólnoustrojowej na esomeprazol u ludzi po doustnym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg lub omeprazolu w dawce 40 mg.

Nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka-płodu w badaniach reprodukcji z esomeprazolem magnezowym u szczurów w dawkach doustnych do 280 mg/kg/dobę (około 68-krotność doustnej dawki 40 mg dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i u królików w dawkach doustnych do 86 mg/kg/dobę (około 42-krotność doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała) podawanych w okresie organogenezy.

Przed- i pourodzeniowe badanie toksyczności rozwojowej u szczurów z dodatkowymi punktami końcowymi oceniającymi rozwój kości przeprowadzono z esomeprazolem magnezowym w dawkach doustnych od 14 do 280 mg/kg/dobę (około 3,4 do 68 razy większych od doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Przeżywalność noworodków/wczesnych okresów poporodowych (od urodzenia do odsadzenia) była zmniejszona w przypadku dawek równych lub większych niż 138 mg/kg/dobę (około 34-krotność doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Masa ciała i przyrost masy ciała były zmniejszone, a neurobehawioralne lub ogólne opóźnienia rozwojowe w okresie bezpośrednio po odsadzeniu były widoczne w przypadku dawek równych lub większych niż 69 mg/kg/dobę (około 17-krotność doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Ponadto, zmniejszenie długości kości udowej, szerokości i grubości kości korowej, zmniejszenie grubości płytki wzrostowej kości piszczelowej oraz minimalną lub łagodną hipokomórkowość szpiku kostnego odnotowano po podaniu dawek esomeprazolu magnezowego równych lub większych niż 14 mg/kg/dobę (około 3,4-krotność doustnej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Dysplazję kości udowej obserwowano u potomstwa szczurów, którym podawano doustne dawki esomeprazolu magnezowego w dawkach równych lub większych niż 138 mg/kg/dobę (około 34-krotność doustnej dawki dla człowieka wynoszącej 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

Wpływ na kości matki obserwowano u ciężarnych i karmiących szczurów w badaniu toksyczności przed- i pourodzeniowej, gdy esomeprazol magnezowy podawano w dawkach doustnych od 14 do 280 mg/kg/dobę (około 3,4 do 68 razy większych od doustnej dawki dla człowieka wynoszącej 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Gdy szczurom podawano dawki od 7. dnia ciąży do odsadzenia w 21. dniu po urodzeniu, statystycznie istotne zmniejszenie masy kości udowej u matki o maksymalnie 14% (w porównaniu z placebo) obserwowano przy dawkach esomeprazolu magnezu równych lub większych niż 138 mg/kg/dobę (około 34-krotność doustnej dawki 40 mg stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

Badanie rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów z esomeprazolem strontu (z zastosowaniem dawek równomolowych w porównaniu z badaniem esomeprazolu magnezu) dało podobne wyniki u matek i szczeniąt, jak opisano powyżej.

Kontynuacja badania toksyczności rozwojowej u szczurów z dalszymi punktami czasowymi w celu oceny rozwoju kości szczeniąt od drugiego dnia po urodzeniu do dorosłości została przeprowadzona z esomeprazolem magnezu w dawkach doustnych 280 mg/kg/dobę (około 68-krotność doustnej dawki dla ludzi wynoszącej 40 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała), gdzie esomeprazol podawano od 7. dnia ciąży lub 16. dnia ciąży do porodu. Gdy podawanie leku przez matkę było ograniczone tylko do okresu ciąży, nie stwierdzono wpływu na morfologię kości u potomstwa w żadnym wieku.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Dostępne dane z opublikowanej literatury sugerują, że oba składniki produktu ZEGERID, omeprazol i sodu wodorowęglan, są obecne w mleku ludzkim. Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu omeprazolu lub wodorowęglanu sodu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na produkt leczniczy ZEGERID oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane produktu leczniczego ZEGERID u niemowląt karmionych piersią lub związane z chorobą podstawową matki.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego ZEGERID nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych.

Dane dotyczące młodych zwierząt

Esomeprazol, enancjomer omeprazolu, wykazywał zmniejszenie masy ciała, przyrostu masy ciała, masy kości udowej, długości kości udowej i ogólnego wzrostu w dawkach doustnych około 34 do 68 razy większych od dobowej dawki 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu stosowanej u ludzi w oparciu o powierzchnię ciała w badaniu toksyczności u młodych szczurów. Wielokrotności dawki dla zwierząt i ludzi oparte są na założeniu równej ekspozycji ogólnoustrojowej na esomeprazol u ludzi po doustnym podaniu esomeprazolu lub omeprazolu w dawce 40 mg.

Przeprowadzono 28-dniowe badanie toksyczności z 14-dniową fazą zdrowienia na młodych szczurach z zastosowaniem esomeprazolu magnezowego w dawkach od 70 do 280 mg/kg/dobę (około 17 do 68 razy większych od doustnej dawki dobowej dla człowieka wynoszącej 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Zwiększenie liczby zgonów przy dużej dawce 280 mg/kg/dobę obserwowano, gdy młodym szczurom podawano esomeprazol magnezowy od 7. dnia życia płodowego do 35. dnia życia płodowego. Ponadto, dawki równe lub większe niż 140 mg/kg/dobę (około 34-krotność doustnej dawki dobowej dla człowieka wynoszącej 40 mg esomeprazolu lub 40 mg omeprazolu w przeliczeniu na powierzchnię ciała), powodowały związane z leczeniem zmniejszenie masy ciała (o około 14%) i przyrostu masy ciała, zmniejszenie masy i długości kości udowej oraz wpływ na ogólny wzrost. Porównywalne wyniki opisane powyżej zaobserwowano również w tym badaniu z inną solą esomeprazolu, esomeprazolem strontu, w równych dawkach esomeprazolu.

Stosowanie w pediatrii

Omeprazol podawano ponad 2000 osobom w podeszłym wieku (≥65 lat) w badaniach klinicznych w Stanach Zjednoczonych i Europie. Nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności między osobami w podeszłym wieku a osobami młodszymi. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie między osobami w podeszłym wieku i młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku.

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem buforowanego omeprazolu wykazały, że szybkość eliminacji była nieco zmniejszona u osób w podeszłym wieku, a dostępność biologiczna była zwiększona. Klirens osoczowy omeprazolu wynosił 250 ml/min (około połowę mniej niż u osób młodych). Okres półtrwania w osoczu wynosił średnio jedną godzinę, czyli około dwukrotnie dłużej niż u zdrowych osób w podeszłym wieku przyjmujących produkt leczniczy ZEGERID. U osób w podeszłym wieku nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki.

Niedobory wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B lub C wg Child-Pugh) ekspozycja na omeprazol jest znacznie zwiększona w porównaniu z osobami zdrowymi. Unikać stosowania produktu ZEGERID u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w celu podtrzymania leczenia nadżerkowego zapalenia przełyku.

Populacja Azjatów

W badaniach z udziałem zdrowych osób, Azjaci mieli około czterokrotnie większą ekspozycję niż osoby rasy kaukaskiej. Należy unikać stosowania produktu ZEGERID u pacjentów z Azji w celu podtrzymania leczenia nadżerkowego zapalenia przełyku .