I veri mammiferi placentali (il gruppo della corona che comprende tutti i placentali moderni) sono nati dai membri del gruppo di base del clade Eutheria, che esisteva almeno dal Giurassico medio, circa 170 MYA. Questi primi euteri erano piccoli, mangiatori di insetti notturni, con adattamenti per la vita sugli alberi.
I veri placentati potrebbero aver avuto origine nel tardo Cretaceo intorno al 90 MYA, ma i primi fossili indiscussi sono del primo Paleocene, 66 MYA, dopo l’evento di estinzione Cretaceo-Paleogene. La specie Protungulatum donnae si pensava fosse uno stelo-ungulato conosciuto 1 metro sopra il confine Cretaceo-Paleogene nello strato geologico che segna l’evento di estinzione Cretaceo-Paleogene e Purgatorius, precedentemente considerato uno stelo-primato, appare non più di 300.000 anni dopo il confine K-Pg; entrambe le specie, tuttavia, sono ora considerate euteri non placentari. La rapida comparsa dei placentati dopo l’estinzione di massa alla fine del Cretaceo suggerisce che il gruppo avesse già avuto origine e avesse subito una prima diversificazione nel tardo Cretaceo, come suggerito dagli orologi molecolari. I lignaggi che portano a Xenarthra e Afrotheria hanno probabilmente avuto origine intorno al 90 MYA, e Boreoeutheria ha subito una diversificazione iniziale intorno al 70-80 MYA, producendo i lignaggi che alla fine avrebbero portato ai moderni primati, roditori, insettivori, artiodattili e carnivori.
Tuttavia, i membri moderni degli ordini placentari hanno avuto origine nel Paleogene intorno al 66-23 MYA, dopo l’evento di estinzione Cretaceo-Paleogene. L’evoluzione degli ordini placentari come i moderni primati, roditori e carnivori sembra essere parte di una radiazione adattativa che ha avuto luogo quando i mammiferi si sono rapidamente evoluti per sfruttare le nicchie ecologiche che sono state lasciate aperte quando la maggior parte dei dinosauri e altri animali sono scomparsi in seguito all’impatto dell’asteroide Chicxulub. Occupando nuove nicchie, i mammiferi aumentarono rapidamente le dimensioni del corpo e iniziarono a occupare le nicchie dei grandi erbivori e dei grandi carnivori che erano state lasciate aperte dalla decimazione dei dinosauri. I mammiferi sfruttarono anche nicchie che i dinosauri non avevano mai toccato: per esempio, i pipistrelli svilupparono il volo e l’ecolocalizzazione, permettendo loro di essere insettivori notturni e aerei molto efficaci; e le balene occuparono prima laghi e fiumi d’acqua dolce e poi si spostarono negli oceani. I primati, nel frattempo, acquisirono mani e piedi specializzati che permettevano loro di afferrare i rami, e grandi occhi con una visione più acuta che permetteva loro di foraggiare al buio.
L’evoluzione dei placentali terrestri ha seguito percorsi diversi nei diversi continenti, poiché non possono facilmente attraversare grandi corpi d’acqua. Un’eccezione è rappresentata dai placentati più piccoli, come i roditori e i primati, che lasciarono la Laurasia e colonizzarono l’Africa e poi il Sud America attraverso il rafting.
In Africa, l’Afrotheria subì un’importante radiazione adattativa, che portò a elefanti, toporagni elefanti, tenrec, talpe dorate, aardvark e lamantini. In Sud America si verificò un evento simile, con la radiazione degli Xenarthra, che portò ai moderni bradipi, formichieri e armadilli, così come ai bradipi terrestri e ai gliptodonti estinti. L’espansione in Laurasia fu dominata dalla Boreoeutheria, che comprende primati e roditori, insettivori, carnivori, perissodattili e artiodattili. Questi gruppi si espansero oltre un singolo continente quando si formarono ponti di terra che collegavano l’Africa all’Eurasia e il Sud America al Nord America.