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Questo capitolo è legato a uno degli obiettivi della sezione C(i) del CICM Primary Syllabus del 2017, che prevede che il candidato all’esame “definisca e spieghi le relazioni dose-effetto dei farmaci, comprese le curve dose-risposta con riferimento a … potenza ed efficacia”. Questi sono concetti abbastanza fondamentali in farmacodinamica, e quindi è ancora più sconcertante che questi argomenti non siano mai emersi negli esami CICM Parte I, considerando soprattutto quanto amano i grafici gli esaminatori, e quanto bene questo argomento si presta all’esame viva incrociato.

Poiché non c’è alcuna spiegazione di questo in Birkett (2009), la prima priorità per la revisione di questo argomento ricade su “Basic and Clinical Pharmacology” di Katzung et al. La 14a edizione (elettronica), nel capitolo 2 (Recettori di farmaci & farmacodinamica, di Mark von Zastrow) contiene una sezione chiamata “Relazione tra dose di farmaco & risposta clinica”. Oltre a infrangere le regole dell’uso responsabile dell’ampersand, questa sezione è soddisfacente ai fini della preparazione dell’esame. Il suo contenuto è usato per le definizioni che seguono. Il gold standard per tutte le definizioni farmacologiche al di fuori del contesto d’esame è l’International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al, 2003) e viene citato ovunque i libri di testo ufficiali del college siano inadeguati.

In sintesi:

• La potenza è la concentrazione (EC50) o la dose (ED50) di un farmaco necessaria per produrre il 50% dell’effetto massimo di quel farmaco.
• L’efficacia (Emax) è l’effetto massimo che ci si può aspettare da questo farmaco (cioèe. quando questa grandezza di effetto è raggiunta, aumentando la dose non si produrrà una grandezza di effetto maggiore)
• L’attività intrinseca è l’efficacia massima del farmaco come frazione dell’efficacia massima prodotta da un agonista completo dello stesso tipo che agisce attraverso gli stessi recettori nelle stesse condizioni

Potenza

Secondo Katzung, la potenza è definita come

“… la concentrazione (EC50) o la dose (ED50) di un farmaco necessaria per produrre il 50% dell’effetto massimo di quel farmaco. “

Il valore della potenza di un farmaco dovrebbe essere dichiarato in termini di dose, cioè in unità di peso. Dato il primato di questa fonte nell’elenco della letteratura ufficiale, si dovrebbe presumere che questa sia la definizione universitaria evangelica ai fini dell’esame. Esistono anche altre possibili definizioni, che sono sia meno ingombranti che meno accurate. Per esempio, Wikipedia la definisce come “la quantità necessaria per produrre un effetto di una data intensità”, che è memorabilmente breve ma molto vaga. Se ci fosse una definizione ufficiale al di fuori dei regni della preparazione dell’esame primario CICM, dovrebbe essere quella del documento di nomenclatura dell’Unione Internazionale di Farmacologia (Neubig et al, 2003) che recita:

” un’espressione dell’attività di un farmaco, in termini di concentrazione o quantità necessaria per produrre un effetto definito.”

Lo IUP aggiunge anche che è “un termine impreciso che dovrebbe sempre essere ulteriormente definito” (in termini di EC50, per esempio) e lamentano che il termine è “a volte, erroneamente, usato per riferirsi al massimo effetto raggiungibile”. Queste lamentele non fanno parte di questa definizione, e non è descritta come una definizione in sé, ma piuttosto come “uso suggerito”.

Comunque. Questo probabilmente funziona meglio con un esempio.

• Sia la droga A che la droga B raggiungono lo stesso effetto massimo, cioè hanno la stessa efficacia.
• Tuttavia, la droga A raggiunge questo effetto ad una dose inferiore.
• Quindi, la droga A ha una potenza maggiore della droga B.

La potenza relativa è una variante in cui invece di usare unità per descrivere la dose necessaria per raggiungere un certo punto finale, si finisce per usare un rapporto di dosi equivalenti; cioè si potrebbe dire che il farmaco A è 100 volte più potente del farmaco B perché raggiunge lo stesso effetto con 1/100 della dose.

Efficacia

L’efficacia in Katzung è discussa usando il termine “efficacia massima” o Emax, e non viene offerta alcuna definizione specifica (probabilmente perché questo è meglio spiegato usando un esempio). Per ricorrere ancora una volta alla colonna “uso suggerito” da Neubig et al (2003), l’efficacia è

“il concetto… per esprimere il grado in cui diversi agonisti producono risposte diverse, anche quando occupano la stessa proporzione di recettori.”

La definizione è in realtà adattata da Stephenson (1956), all’epoca degli albori della teoria dei recettori. Stephenson doveva discutere l’effetto dei farmaci agonisti sui tessuti:

“Droghe diverse possono avere diverse capacità di iniziare una risposta e di conseguenza occupare proporzioni diverse dei recettori quando producono risposte uguali. Questa proprietà sarà indicata come l’efficacia del farmaco”.

La cosa chiave da afferrare qui è che un farmaco, quando occupa il recettore, non produce di default una unità standard di risposta. Può produrre una risposta completa, o nessuna risposta, o qualche risposta parziale. Così, Emax è l’effetto massimo che ci si può aspettare da questo farmaco; cioè, una volta raggiunta questa grandezza di effetto, dare una dose sempre più alta del farmaco non produrrà un aumento della grandezza dell’effetto.

Questo ovviamente non è qualcosa che può essere misurato uniformemente per tutti i farmaci (quali unità usereste?). Ma, è ancora possibile esprimere questa variabile numericamente, come un rapporto tra l’efficacia massima del farmaco e l’efficacia massima di qualche potente agonista conosciuto. Si parla di attività intrinseca, che la sempre scientifica Unione Internazionale di Farmacologia ha ribattezzato come effetto agonista massimo:

“L’effetto massimo che un agonista, convenzionale o inverso, può suscitare in un dato tessuto in particolari condizioni sperimentali. È meglio espresso come una frazione dell’effetto prodotto da un agonista completo dello stesso tipo che agisce attraverso gli stessi recettori nelle stesse condizioni.”

Lo IUP ha sottolineato che è sensato discutere l’effetto massimo dell’agonista solo nel quadro di specifiche condizioni sperimentali, “perché gli effetti massimi sono altamente dipendenti dalle condizioni sperimentali come il tessuto utilizzato, il livello di espressione del recettore, il tipo di misurazione utilizzato (ad esempio, IP3 vs. Ca2+, vs. contrazione o secrezione), e i cambiamenti nell’efficienza di trasduzione del segnale.” Un’altra questione importante da notare è che il termine ha un significato diverso nel contesto clinico, rispetto al laboratorio farmacologico. In vitro l’efficacia massima potrebbe essere raggiungibile con una concentrazione sufficientemente alta del farmaco, ma in vivo il paziente sarà sicuramente morto per gli effetti collaterali. L’efficacia massima in ambito clinico è quindi la misura massima dell’effetto che può essere raggiunta da persone ragionevoli nel paziente vivo intatto. L’efficacia del farmaco è ancora un’altra questione

Anche questa è una di quelle cose che è più facile da spiegare con un grafico.

Qui il farmaco A raggiunge un effetto massimo più alto del farmaco B. Il farmaco A è quindi detto più efficace.

Qui sia il farmaco A che il farmaco B raggiungono lo stesso effetto massimo, cioè hanno la stessa efficacia. Tuttavia, il farmaco A raggiunge questo effetto a una dose inferiore (cioè il farmaco A ha una potenza maggiore del farmaco B).

Qui, sia il farmaco A che il farmaco B raggiungono lo stesso effetto massimo, cioè hanno la stessa efficacia. All’EC50, il farmaco B è più potente del farmaco A. Sia il farmaco A che il farmaco B raggiungono l’effetto massimo (Emax) alla stessa dose (cioè hanno la stessa potenza massima). Tuttavia, il farmaco B raggiunge questo effetto con una dose inferiore. La droga A, tuttavia, ha una curva dose-risposta più ripida della droga B – un aumento da EC50 a Emax è realizzato con un aumento relativamente piccolo della dose.