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Canais anastomóticos, conhecidos como vasos colaterais, ligam um território fornecido por uma artéria coronária epicárdica com aquele fornecido por outra . As artérias colaterais, portanto, fornecem uma fonte alternativa de suprimento sanguíneo ao miocárdio que tem sido prejudicado pela doença arterial coronária oclusiva, e podem ajudar a preservar a função miocárdica no contexto da doença arterial coronária (Figura 1).

Embora se pense frequentemente que o seu crescimento é iniciado por isquemia, as artérias colaterais também estão presentes em indivíduos que não têm doença coronária . Obviamente, outros fatores parecem desempenhar um papel mais importante.

Embora o fluxo sanguíneo colateral após oclusão coronariana epicárdica possa ser suficiente em alguns pacientes para atender às necessidades miocárdicas em repouso, a visão prevalente é que a circulação colateral geralmente não é suficiente para atender às demandas miocárdicas durante o exercício e pode não prevenir a isquemia miocárdica durante a oclusão coronariana. Para prevenir a isquemia miocárdica durante a oclusão aguda do vaso, um fluxo de 20% a 25% é geralmente considerado suficiente para fornecer o suprimento sanguíneo necessário em repouso. Um em cada quatro pacientes sem doença arterial coronária tem colaterais suficientes em comparação com um em cada três pacientes com doença arterial coronária . As razões para isso não são totalmente compreendidas, mas fatores genéticos provavelmente desempenharão um papel .

Avaliando a circulação colateral

Como a função colateral pode ser medida? Com exceção da situação com uma oclusão coronariana total crônica conhecida, não há atualmente nenhuma técnica para quantificar a circulação colateral de forma não-invasiva em humanos. A estratégia mais fácil é a avaliação visual das artérias colaterais pela angiografia coronária. Isto pode ser realizado de forma semiquantitativa, como descrito por Rentrop et al. O método de Rentrop envolve a oclusão por balão da artéria coronária contralateral, o que raramente é realizado. Os vasos colaterais da patente a oclusão são classificados em grau 0 (sem preenchimento visível de qualquer canal colateral), grau 1 (preenchimento dos ramos laterais da artéria ocluída, sem que nenhum corante atinja o segmento epicárdico), grau 2 (preenchimento parcial do vaso epicárdico) e grau 3 (preenchimento completo do vaso epicárdico por colaterais) .

Em vez disso, a maioria dos clínicos e investigadores aplica o escore Rentrop sem ocluir os vasos contralaterais. Entretanto, uma artéria coronária contralateral patente aumenta a contrapressão neste território receptor de colaterais, o que subestima o grau de colateralização. Este método visual tem várias outras limitações: não é uma medida muito objetiva, e é influenciado pela pressão arterial e pela força da injeção de contraste, bem como pela duração da filmagem.

O método de avaliação atualmente mais preciso mede o chamado índice de fluxo colateral (CFI). Dois métodos estão disponíveis: um é baseado em medições de velocidade Doppler, que é limitado por artefatos frequentes. O segundo método é mais preciso e baseado na medição da pressão. Para a abordagem Doppler, a colateralização de uma determinada artéria coronária pode ser medida através da colocação de um fio-guia com ponta de sensor Doppler. Em seguida, o fluxo anterógrado através da artéria coronária precisa ser bloqueado com um balão de angioplastia. A velocidade do fluxo medida com o sensor Doppler distal ao vaso ocluído deriva das colaterais. Em seguida, o vaso é angioplastrado para que não haja lesão remanescente e a velocidade do fluxo medida novamente, o que representa o fluxo através do vaso normal. A velocidade do fluxo colateral é então comparada à velocidade do fluxo através da artéria coronária aberta e indica a percentagem do fluxo sanguíneo normal que pode ser preservada através da circulação colateral no caso de uma oclusão abrupta do vaso .

CIF baseada na pressão

O índice de pressão da pressão distal durante a oclusão do vaso dividido pela pressão arterial sistêmica, ambos subtraídos pela pressão venosa central, mede uma IFC derivada da pressão. A pressão venosa central tem que ser considerada como uma contrapressão. Outra forma mais simples, mais barata e muito precisa de medir a função colateral é um eletrocardiograma intracoronário (ECG). Estudos têm definido um limiar de elevação do segmento ST ≥0.1 mV durante uma oclusão do vaso de 1 a 2 minutos com um balão de angioplastia para definir uma colateralização insuficiente. Além disso, se o paciente desenvolver dor torácica durante a oclusão do vaso por balão, isso pode ser considerado como um sinal de função colateral insuficiente.

Todos os três métodos, escore Rentrop, ECI e ECG intracraniano, prevêem resultados clínicos e, portanto, são úteis . Para fins de pesquisa, o CFI é claramente superior porque é um valor contínuo, enquanto o escore Rentrop é uma variável ordinal e o ECG uma variável dicotômica. O CFI é portanto mais informativo e aumenta o poder estatístico.

Outros métodos foram descritos, como a ‘colaterometria wash-out’, na qual o tempo para contrastar o clearance distal do corante para uma artéria ocluída por balão é medido. O washout é mais rápido quanto melhor o vaso for colateralizado. No entanto, ao contrário dos métodos acima mencionados, nenhum destes mostrou um valor preditivo na prática clínica.

Determinantes da circulação colateral

O grau de colateralização varia consideravelmente entre os pacientes. Por muitos anos, acredita-se que a isquemia seja o estímulo subjacente para o crescimento colateral. Entretanto, nenhum estudo pôde provar diretamente um papel causal da isquemia na indução do crescimento colateral.

Estudos clínicos e angiográficos independentes descreveram várias variáveis clínicas e angiográficas que se correlacionam com o grau de colateralização. Em indivíduos saudáveis, estas incluem hipertensão e freqüência cardíaca em repouso, enquanto variáveis em pacientes com doença arterial coronariana incluem gravidade da estenose coronariana, maior duração da angina, localização da lesão proximal e maior duração da oclusão da lesão (Tabela 1).

Mecanismo de crescimento colateral (arteriogênese)

O gatilho mais importante para o crescimento colateral, chamado arteriogênese, é a tensão de cisalhamento do líquido tangencial a nível endotelial, juntamente com o recrutamento de células mononucleares derivadas da medula óssea (Figura 2). Após a obstrução ou oclusão de uma artéria principal, desenvolve-se um gradiente acentuado de pressão através das anastomoses colaterais pré-existentes. Este gradiente de pressão é a força motriz para um aumento do fluxo sanguíneo através das arteríolas colaterais, levando a um aumento da tensão de cisalhamento do fluido que, por sua vez, ativa o endotélio arteriolar colateral. A forma exata pela qual a célula colateral endotelial sente a tensão de cisalhamento ainda não foi revelada. A ‘mecanosensação’ é um processo multifatorial, e atualmente é aceito que não apenas certos canais mecanosensíveis na superfície endotelial são necessários para converter a força física em uma resposta celular, mas sim que a célula como um todo, incluindo seu citoesqueleto, e a glicocaliose endotelial atua como um mecanosensor . Existem, no entanto, certos canais catiônicos na superfície celular que são considerados como receptores diretos de forças mecânicas (por exemplo, tensão de cisalhamento: o endotélio ativado pode, por sua vez, desencadear ainda mais o processo de arteriogênese). As moléculas de adesão celular (molécula de adesão intercelular 1 (ICAM1), molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM1)) são upreguladas para facilitar a adesão de células mononucleares circulantes. O crosstalk com células musculares lisas adjacentes leva à produção de óxido nítrico (NO) e outras moléculas pró-arteriogênicas. Além da tensão de cisalhamento do fluido tangencial, a tensão cíclica da arteríola colateral representa outro meio de ativar o endotélio e aumentar a proliferação colateral. Aqui, a transdução de sinal corre através da proteína ativadora 1, entre outras .

A compreensão dos processos físicos do stress de cisalhamento e sua forte influência no crescimento das artérias colaterais levou à investigação de modelos artificiais de stress de cisalhamento excessivo. Em um modelo animal de derivação arteriovenosa femoral, onde foi criada uma anastomose cirúrgica entre a artéria femoral e a veia distal até a oclusão da artéria femoral reduziu fortemente a pressão distal (igualando a pressão venosa), aumentando assim o gradiente de pressão, o stress de cisalhamento e finalmente o crescimento da artéria colateral. A restauração do fluxo sanguíneo após a oclusão da artéria femoral neste modelo ultrapassou facilmente 100% (do lado contralateral, não-ligado), demonstrando que o fluxo sanguíneo colateral arterial pode realmente superar o fluxo sanguíneo na circulação sadia. Para dissecar o mecanismo molecular de estímulo do cisalhamento induzido pelo crescimento da artéria colateral, foi realizada uma análise da expressão de todo o genoma a partir das artérias colaterais desenvolvidas no membro superior do coelho. O perfil de todo o genoma revelou a proteína ativadora de actina (ABRA) como um dos atores mais fortemente upregulados e, portanto, potencialmente com um forte papel causal na arteriogênese. De fato, experimentos com superexpressão e nocaute confirmaram o papel pró-arteriogênico da ABRA. Pesquisas adicionais sobre os mediadores moleculares exatos do estresse de cisalhamento revelaram que o canal de cálcio TrpV4 foi induzido pelo estresse de cisalhamento e sua ativação física ou farmacológica para estimular a arteriogênese. Seguindo mecanismos complexos de sinalização que estão além do escopo da presente revisão, a expressão gênica e a modulação pós-transcripcional na célula endotelial são alteradas e levam a uma maior ativação e expressão das síntases do óxido nítrico (NOS2 e NOS3), que não só causam vasodilatação, mas também estimulam a proliferação e crescimento arterial colateral .

Essas alterações moleculares levam a uma atração e ativação local dos monócitos do sangue periférico. Elas são as células mais importantes durante este processo. Os monócitos circulantes transmigram através do endotélio; tornam-se ativados e secretam produtos degradantes de matriz, como as metaloproteinases de matriz (MMPs), levando à remodelação arterial externa. Elas também liberam outras citocinas que orquestram o processo de arteriogênese. Por exemplo, quimiotractantes para outros monócitos como a proteína quimiotractante monocitária 1 (MCP-1), factores mitogénicos que levam à proliferação de células musculares lisas como o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o factor de necrose tumoral α (TNFα). Este último promove a formação colateral através de seu receptor p55, como foi demonstrado em um modelo knockout em ratos .

Além disso, tem sido debatido se células-tronco pluripotentes derivadas da medula óssea que homing para o endotélio podem dar origem à formação de novos componentes da parede vascular . O recrutamento destas células progenitoras circulantes (regulado pelo equilíbrio entre o óxido nítrico e as espécies de oxigênio reativas) pode estar relacionado com a base molecular da formação colateral.

É importante notar que as artérias colaterais frequentemente regridem uma vez que o estímulo de cisalhamento tenha cessado. Este processo chamado ‘poda’ finalmente produz poucas artérias colaterais de grande calibre em vez de um alto número de pequenas anastomoses .

Em resumo, o entendimento atual é que o crescimento colateral (chamado arteriogênese) acontece através de um processo de remodelação de pequenas colaterais pré-existentes (remodelação colateral). Ele difere da angiogênese, o crescimento de novos vasos capilares, que é induzido pela isquemia. O crescimento colateral, ao contrário, é induzido por estresse de cisalhamento fluido nos vasos colaterais pré-formados, causado por um gradiente de pressão entre a área proximal a uma estenose coronariana e a área pós-estenótica de baixa pressão. A tensão de cisalhamento nas células endoteliais estimula a produção de óxido nítrico e MCP-1, levando a uma atração de monócitos que desempenham um papel fundamental na orquestração da remodelação colateral, incluindo a atração de células progenitoras endoteliais .

Importância clínica das colaterais coronárias

A relevância clínica tem sido discutida repetidamente, uma vez que as anastomoses são frequentemente incapazes de restaurar o fluxo para níveis normais . Na verdade, a presença de colaterais às vezes foi até suposta significar uma piora do prognóstico .

No cenário de um infarto agudo, a relevância das colaterais coronarianas tem sido demonstrada na preservação da função miocárdica, limitando o tamanho do infarto e influenciando positivamente a remodelação pós-infarto. O aumento do fluxo colateral também foi associado à menor necessidade de bombeamento de balão intra-aórtico pós-intervenção coronária percutânea (ICP) e melhor grau de blush miocárdico. A presença de colaterais também parece reduzir a mortalidade nos pacientes, principalmente devido a uma menor freqüência de choque cardiogênico . Tais observações suportam a visão de que o fluxo colateral é um fator modificador, capaz de aliviar os efeitos deletérios da aterosclerose na morbidade e mortalidade cardiovascular.

Até o momento, 12 estudos têm investigado o efeito dos colaterais na mortalidade. O primeiro destes estudos foi publicado em 1971 no New England Journal of Medicine. Apenas três desses estudos demonstraram um claro benefício para os colaterais. Esta inconsistência não ajudou realmente a resolver a disputa. A inconsistência é parcialmente explicável pelo método de avaliação colateral utilizado na maioria dos estudos; os colaterais foram “qualificados” visualmente durante a angiografia coronária. Isto representa uma abordagem bastante grosseira. Os métodos de fluxo intracoronário ou baseados em pressão (índice de fluxo colateral) usando um fio-guia com ponta de sensor de pressão ou Doppler são mais precisos . A relevância da circulação colateral em caso de oclusão total crônica de uma artéria coronária com função ventricular esquerda normal é bastante óbvia. Há mesmo exemplos extremos de pacientes com oclusão da artéria principal esquerda ou oclusão de três vasos com apenas sintomas leves . Além desta evidência anedótica, uma análise conjunta dos 12 estudos acima mencionados (incluindo 6.529 pacientes) mostrou claramente que, em geral, colaterais bem desenvolvidos estão associados a uma redução da mortalidade. Em média, a mortalidade foi reduzida em cerca de 35% (Figura 3).

Apesar de parecerem ter um efeito protetor equilibrando todas as evidências disponíveis, verificou-se que estão associados a um maior risco de reestenose. Uma meta-análise de 7 estudos recrutando um total de 1.425 pacientes mostrou que pacientes com boa colateralização têm um risco 40% maior de reestenose em comparação com pacientes com má colateralização. No entanto, se esta associação é causal ou se as colaterais apresentam apenas um marcador de risco não é claro. Pode ser uma indicação para a função das colaterais que impedem o fluxo suficiente através do stented. Potencialmente, as colaterais teriam sido capazes de fornecer o miocárdio subtendido sozinho nessas situações, tornando desnecessária a utilização do stent. Independentemente disso, os colaterais parecem ser um marcador útil e facilmente disponível em nível individual de paciente para o processo de tomada de decisão clínica. Em pacientes com colaterais melhor desenvolvidas, os cardiologistas devem tentar reduzir o risco de reestenose, usando stents farmacológicos em vez de stents de metal nu, ou prescrevendo cilostazol .

Potencial terapêutico

Estratégias múltiplas para melhorar a função colateral foram testadas (Tabela 1). O importante papel do shear stress e dos monócitos tem sido usado como alvo para a indução terapêutica dos colaterais. O fator estimulante da colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e o fator estimulante da colônia de granulócitos (G-CSF) são fatores de crescimento que aumentam o número de monócitos e ambos mostraram melhorar a função colateral. O seu mecanismo de acção é provavelmente através do seu efeito no número mas também no perfil de expressão genética dos monócitos, um outro mecanismo é a libertação de células progenitoras endoteliais a partir da medula óssea . Outra opção terapêutica é aumentar o stress de cisalhamento através de contrapulsação externa ou através de exercício físico; ambas as estratégias têm demonstrado um efeito sobre a função colateral. A contrapulsação externa (PCE) pode ser considerada como uma simulação de exercício físico, na medida em que aumenta as forças de cisalhamento sobre as células endoteliais. Tem sido demonstrado repetidamente que reduz os sintomas em pacientes com angina de peito, mas o mecanismo de acção permanece desconhecido durante anos. O primeiro estudo controlado em um grupo de pacientes com doença arterial coronariana submetidos a um programa de 30 horas de PCE de alta pressão (300 mmHg) e em um grupo submetido a PCE falsa a 80 mmHg de pressão de inflação demonstrou uma melhora relevante da função colateral (CFI) entre a linha de base e o acompanhamento a 4 semanas .

Outra forma promissora de aumentar o crescimento da artéria colateral é a redução da freqüência cardíaca usando ivabradina. Sabe-se que a bradicardia está associada a uma melhor colateralização (Tabela 1), provavelmente porque, devido ao prolongamento da diástole, a menor freqüência cardíaca aumenta o estresse de cisalhamento endotelial. Estudos experimentais indicaram um benefício da ivabradina no crescimento colateral. Um estudo clínico para testar este conceito em humanos está atualmente em andamento (clinicaltrials.gov identificer NCT01039389); Tabela 2.