Discussão
Muitos agentes anti-hipertensivos estão disponíveis no mercado. Qualquer um desses medicamentos quando usado sozinho como monoterapia é eficaz em apenas 40%-60% dos pacientes com hipertensão.7 Vários estudos relataram que o tratamento combinado usando agentes anti-hipertensivos de duas classes diferentes é útil e promissor no controle da pressão arterial em pacientes com hipertensão.89 Bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da ECA em combinação reduzem a pressão arterial mais do que qualquer um dos medicamentos sozinho.5 No presente estudo observamos uma redução mais eficaz da pressão arterial para o valor alvo com amlodipina e lisinopril em combinação. Singeret al demonstrou um maior efeito de redução da pressão arterial quando nifedipina e captopril foram combinados.5 No entanto, eles acharam que o efeito da combinação foi de curta duração. Observações semelhantes foram também feitas em um pequeno grupo de pacientes que estavam em uma combinação de captopril e nifedipina.10
Embora a combinação tenha sido mais eficaz do que a monoterapia na redução da pressão arterial, a dosagem freqüente foi necessária para o controle adequado da pressão arterial.11 No presente estudo, a combinação de drogas de ação prolongada das duas classes, a amlodipina e o lisinopril, reduziu a pressão arterial mais do que qualquer uma das drogas isoladamente, mesmo 24 horas após a dosagem. Isto mostra claramente que a combinação tem um efeito adicional marcado e duradouro sobre a pressão arterial.
No presente estudo, no final da fase de tratamento com lisinopril, 72% dos pacientes conseguiram uma queda na PAD para o valor alvo e com amlodipina poderia ser alcançada em 71% dos pacientes.
Combinação dos dois fármacos, independentemente da sua ordem, reduziu a pressão arterial para o valor alvo em 100% dos pacientes. Talvez a abordagem mais eficiente e conceitualmente atraente no tratamento de pacientes nos quais a monoterapia com inibidor da ECA ou bloqueador do canal de cálcio falha seja combinar os dois agentes, bloqueando assim os principais mecanismos vasoconstritores.12 A eficácia de um bloqueador do canal de cálcio é aumentada pelo uso concomitante de um inibidor da ECA, metildopa, ou β-bloqueador.13
Noventa por cento dos pacientes com hipertensão leve a moderada são controlados pela combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do canal de cálcio, α-bloqueador do receptoradrenérgico, ou diurético.14
A hipertensão sistólica isolada é um fator de risco definitivo para morbidade e mortalidade cardiovascular independente da elevação diastólica. Essas complicações incluem doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca.15 A elevação da PAS leva a um aumento no consumo de oxigênio no miocárdio com um aumento aumentado de um evento coronariano agudo, diminuindo a PAS e, portanto, pode ser vantajosa, especialmente em hipertensos com doença cardíaca isquêmica.16 No presente estudo, a diminuição da PAS com uma combinação de amlodipina e lisinopril será benéfica. Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, 2 mg e 4 mg de um novo antagonista do cálcio, a lacidipina, demonstraram causar redução significativa na variabilidade da PAS e proporcionar controle adequado da hipertensão arterial.17 O mecanismo do efeito aditivo dessas duas classes de drogas utilizadas no presente estudo não é claro. Dihidropiridinas como a nifedipina causam natriurese aguda e diurese18 resultando em perda duradoura de sódio e água.19 Esse efeito também pode estar presente com amlodipina.20 A perda de sódio e água leva à ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, após tratamento com antagonistas do cálcio da dihidropiridina, refletindo um aumento nas concentrações circulantes de angiotensão II. Estes efeitos são susceptíveis de compensar parcialmente o efeito de diminuição da pressão arterial das dihidropiridinas.20 A adição de um inibidor da ECA bloqueia o aumento da actividade da angiotensina II e potencia assim o efeito dos bloqueadores dos canais de cálcio na pressão arterial. Os inibidores da ECA também podem potencializar a ação das dihidropiridinas ao tamponar o aumento mediado do barorreflexo na freqüência cardíaca secundária à vasodilatação devido aos bloqueadores dos canais de cálcio ou ao inibir indiretamente o sistema nervoso simpático.1 A amlodipina e a monoterapia com lisinopril produziram uma queda similar na pressão arterial em nosso estudo, mas um maior efeito de redução da pressão arterial foi notado com a combinação dos dois medicamentos. Morgan e Anderson relataram um efeito de redução da pressão arterial maior com a combinação de baixas doses de enalapril e felodipina.6
Dihidropiridinas de ação curta são conhecidas por produzirem taquicardia reflexa. No presente estudo, a monoterapia com amlodipina não produziu nenhuma taquicardia, particularmente em posição de pé. O inibidor da ECA captopril, em combinação, bloqueou efetivamente a taquicardia induzida pela nifedipina.10 Não encontramos nenhuma alteração significativa na freqüência cardíaca, sugerindo que não há estimulação significativa do sistema nervoso simpático durante a terapia com amlodipina. Cappuccioet al também relatou resultados similares com 5 mg de amlodipina em seu estudo.20
Uma vantagem da terapia combinada é que há um efeito aditivo na pressão arterial de modo que doses mais baixas de ambos os medicamentos podem ser administradas, mitigando os efeitos colaterais. Verificamos que a incidência tanto de edema dos pés como de tosse foi menor durante a terapia combinada do que com qualquer um dos fármacos isoladamente. Recentemente, um produto combinado contendo amlodipina e benazapril foi aprovado para uso clínico. Esta combinação foi considerada mais eficaz que a monoterapia individual com efeitos colaterais globais significativamente menores, particularmente dor de cabeça e edema.21 Em um estudo de relação dose-resposta, enalapril e felodipina foram administrados sozinhos e em combinação em 707 pacientes e a combinação foi associada com edema menos periférico que a felodipina sozinha.22 Da mesma forma, o edema do tornozelo associado à terapia com nifedipina desapareceu em três de quatro pacientes após a adição de captopril.2324 Em outro estudo, a incidência de edema do tornozelo inchado foi significativamente maior com a monoterapia com felodipina em comparação com uma combinação de felodipina e enalapril.6
A combinação de inibidores da ECA com bloqueadores dos canais de cálcio pode fornecer outros valores especiais.25 Há evidências de que a taquicardia reflexa associada ao grupo da dihidropiridina é corrigida por uma influência parassimpática2627 e a do edema periférico é corrigida pelo efeito pós-capilar ou venodilatador da adição de inibidor da enzima conversora.24
A grande maioria das preparações atualmente comercializadas contém um diurético tiazídico ou um bloqueador β com um bloqueador de canal de cálcio. Os resultados de estudos com combinações mais inovadoras como inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de cálcio proporcionarão um regime mais eficaz com o mínimo de efeitos colaterais.