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Após uma aparição num episódio do sucesso “sitcom Family Ties” dos anos 80, o primeiro papel de destaque de Campbell foi o de Luke Fuller, o amante de Steven Carrington na Dinastia. Campbell apareceu na quinta temporada do programa (1984-85), quando Dynasty foi o programa número um da televisão americana. Depois disso, ele teve um papel regular como Detective Joey Indelli na série de 1986-88 da NBC “Crime Story”. Campbell foi a primeira escolha dos produtores de Star Trek: The Next Generation para interpretar o papel de William Riker, mas perdeu o papel para Jonathan Frakes. Campbell apareceu como estrela convidado durante a segunda temporada do programa, retratando o personagem título em “The Outrageous Okona”.
Em 1991, Campbell desempenhou o papel principal em “The Rocketeer”. Ele passou a aparecer como “Quincey Morris”, um caçador de vampiros em Bram Stoker’s Dracula (1992). Em 1993, ele estrelou a curta série de detetives Moon Over Miami, e ganhou o papel do Dr. Jon Fielding na adaptação para a televisão de Tales of the City. Ele apareceu nas sequelas More Tales of the City em 1998, e Further Tales of the City em 2001.
Em 1999, Campbell começou seu papel como Rick Sammler em Once and Again, em frente a Sela Ward. A série durou três temporadas até 2002, durante as quais Campbell recebeu uma indicação ao Globo de Ouro para Melhor Ator em uma Série Dramática. Campbell então teve um papel regular como Jordan Collier na série de ficção científica The 4400, que foi ao ar por quatro temporadas na rede dos EUA entre 2004-2007. Em 2005, ele teve um papel recorrente na novela adolescente The O.C.
Após seu papel no filme Enough 2002, no qual interpretou o marido abusivo da personagem de Jennifer Lopez, ele retratou o serial killer Ted Bundy no filme de 2003 feito para a TV The Stranger Beside Me. Ele então interpretou um professor universitário acusado de estuprar um aluno num episódio de 2004 de Law & Order: Unidade Especial Vítimas, e também interpretou um assassino em série acusado que se defende na série de televisão Shark de 2007. Em 2010, Campbell teve um papel recorrente no renascimento de curta duração de Melrose Place. Em seguida, Campbell teve um papel de destaque na série AMC The Killing, um remake americano da série dinamarquesa com o mesmo nome.
Em 2012, Campbell interpretou o pai austero mas gentil no filme independente, Fat Kid Rules the World. Em 2000, Campbell foi nomeado uma das “50 Pessoas Mais Bonitas do Mundo” pela revista People. Em 2013, ele interpretou Abraham Lincoln na adaptação para televisão da National Geographic do livro Bill O’Reilly/Martin Dugard, Killing Lincoln.
De 2017 a 2020, ele estrelou a série dramática de televisão canadense Cardinal, pela qual ganhou o Canadian Screen Award de Melhor Ator em Série Limitada ou Filme de Televisão no 6º Canadian Screen Awards em 2018, o 7º Canadian Screen Awards em 2019 e o 8º Canadian Screen Awards em 2020.