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Desenho do estudo

Estudo aleatório, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, não-inferioritário de grupo sequencial. O protocolo de estudo (v 5.0, novembro de 2018) aderiu aos itens do protocolo padrão: Recomendações para Estudos Intervencionistas (SPIRIT) 2013 Declaração para protocolos de estudos clínicos .

Configuração

Trinta e sete unidades de maternidade de nível 3 francesas serão envolvidas (arquivo adicional 1).

Critérios de inclusão

As mulheres são elegíveis para o ensaio se cumprirem todos os critérios seguintes:

• Idade ≥ 18 anos

• Gravidez de botão único

• Primeira injeção de betametasona já realizada

• Idade gestacional < 32 semanas na primeira injeção de betametasona

• O consentimento informado foi obtido pelo obstetra investigador ou a meio do…esposa

Critérios de exclusão

As mulheres não são elegíveis para o ensaio se cumprirem um dos seguintes critérios:

• Já tinham recebido um curso completo de betametasona.

• A primeira injeção foi dada pela via intravascular

• Em caso de parto prematuro:

  • ○ Dilatação cervical a ou maior que 4 cm, ou

  • ○ Comprimento cervical ultrassonográfico igual ou superior a 20 mm

• Ainda aberrações cromossómicas e/ou grandes malformações fetais

• Pobreza da língua francesa

Intervenções de estudo

As mulheres do grupo de dose completa padrão receberão uma segunda injeção intramuscular de 11.4 mg de betametasona (Celestene Chronodose, MSD France) 24 h após a primeira injeção de betametasona.

As mulheres do grupo experimental de meia dose receberão uma segunda injeção intramuscular de soro fisiológico 24 h após a primeira injeção de betametasona.

As mulheres de ambos os grupos que justificam um curso de resgate de ACS recebem um “pacote de tratamento do curso de resgate” do mesmo grupo de tratamento. Todos os outros cuidados e intervenções concomitantes são permitidos durante o ensaio e nenhum é proibido.

Procedimentos de estudo (Fig. 1)

Recrutamento

A folha de informação do ensaio é dada a todas as mulheres elegíveis após a primeira injecção de betametasona. Elas serão aconselhadas por um membro da equipe de pesquisa e encorajadas a discutir o estudo com sua família no intervalo de 24 horas entre as 2 injeções e antes que o consentimento livre e esclarecido assinado seja solicitado.

Alocação do tratamento e cegueira

Após a obtenção do consentimento materno, a randomização é realizada imediatamente antes da segunda injeção, utilizando uma aplicação web e um acesso seguro, numa proporção de um para um para os grupos de dose completa ou meia, de acordo com uma lista gerada por computador de blocos aleatoriamente permutados. A aleatorização é estratificada por unidades maternas e idade gestacional (antes ou depois das 28 semanas). A lista de aleatorização é gerada centralmente por computador e uma aplicação baseada na web garante a devida ocultação da alocação. A sequência de atribuição não está disponível a nenhum membro da equipa de investigação até que a base de dados seja completada e bloqueada. Pacientes, prestadores de cuidados de saúde e avaliadores de resultados são mascarados para atribuição. Um número de estudo é atribuído à mulher correspondente a um pacote de tratamento, cada um dos quais parece idêntico e contém dois frascos opacos com o rótulo do estudo.

Procedimentos de ocultação

A ocultação será solicitada por qualquer razão considerada essencial pelo médico investigador, chamando:

• a DRCD em uma situação que não seja uma emergência durante o dia de trabalho e durante o horário de trabalho, dirigida ao referente do projeto da DRCD.

• o centro de veneno do Hospital Fernand Widal, em caso de emergência (ver situações de emergência que exijam o desbloqueio), nos fins-de-semana, feriados, quando a DRCD estiver fechada e quando o desbloqueio não puder ser efectuado na DRCD

Seguimento das mulheres

As mulheres serão seguidas desde a aleatorização até à entrega.

Seguimento neonatal

Visita de acompanhamento no Dia 1, 48 h após o nascimento, Dia 2 ao Dia 7, e Dia 28 será realizada pelos neonatologistas nas unidades de neonatologia para neonatos pré-termo e no Dia 1 e 48 h após o nascimento pelos neonatologistas nas unidades pós-parto para neonatos de termo completo. Durante essas visitas, os neonatologistas avaliarão os parâmetros vitais e de ventilação dos recém-nascidos, as medidas de resultados primários e secundários. A última visita de pesquisa ocorrerá nas unidades pós-parto no dia da alta hospitalar para recém-nascidos a termo e nas unidades de neonatologia, não após 37 semanas de idade pós-menstrual (PMA) para recém-nascidos pré-termo. Nessa visita, medidas de desfecho secundário serão avaliadas pelos neonatologistas.

Avaliação de crianças a longo prazo

Avaliação do desenvolvimento neurológico de crianças por neuropsicólogos certificados é planejada aos 3 anos de idade, mas não faz parte do presente protocolo.

Medidas de resultado

Medida de resultado primário

O critério primário de avaliação é a síndrome do desconforto respiratório grave (SDR), definida como a necessidade de surfactante exógeno intra-traqueal dentro das primeiras 48 h de vida. É considerada como um desfecho binário: falha em caso de SDR grave, ou não falha.

Medida de desfecho secundário

O critério de avaliação secundário será medido durante o período neonatal até a alta hospitalar para crianças nascidas a termo e no máximo 37 semanas de PMA para os prematuros. Eles incluirão:

• Síndrome de angústia respiratória definida dentro das primeiras 72 h como o uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas e/ou oxigênio suplementar durante pelo menos 24 h, ou o uso de ventilação mecânica.

• Taquipneia transitória do recém-nascido definida como a necessidade de pressão positiva contínua nas vias aéreas e/ou oxigênio suplementar, resolvendo-se dentro das 24 h.

• Resultados relacionados com a gravidade da RDS:

  • ○ Oxigénio de inspiração fracionada (FiO2) mais alto apropriado,

  • ○ Pressão Média Máxima Apropriada das Vias Aéreas (MAP),

  • ○ Uso e duração da ventilação mecânica,

  • ○ Uso e duração da oxigenoterapia,

  • ○ Necessidade de oxigenoterapia após 36 semanas após a concepção.

• Resultados relacionados com o impacto da betametasona em outras complicações induzidas pela prematuridade:

  • ○ Morte neonatal antes da alta*,

  • ○ Admissão na unidade de terapia intensiva neonatal,

  • ○ Uso de suporte inotrópico incluindo dopamina, epinefrina, dobutamina e norepinefrina,

  • ○ Pneumotórax,

  • ○ Patent ductus arteriosus requerendo tratamento médico ou cirúrgico,

  • ○ Displasia broncopulmonar com 36 semanas de PMA (necessidade de pressão positiva contínua nas vias respiratórias ou oxigênio suplementar, ou ventilação mecânica),

  • ○ NEC e grau de acordo com a classificação de Bell ,*

  • ○ IVH e classificação de acordo com a classificação Papile ,*

  • ○ Cystic periventricular leukomalacia,

  • ○ Uso de esteróides pós-natais (inalados ou sistémicos),

  • ○ Retinopatia de prematuridade que requer tratamento anti-VEGF ou laser*,

  • ○ Duração do internamento hospitalar antes da primeira alta,

  • ○ Sobrevivência sem RDS grave, IVH grau 3 e 4, NEC grau ≥ 2, ou retinopatia de prematuridade tratada por anti-VEGF ou laser.

• Resultados relacionados com potenciais eventos adversos de betametasona

  • ○ Peso à nascença,

  • ○ Perímetro da cabeça à nascença,

  • ○ Comprimento do corpo à nascença,

  • ○ Suspeita ou confirmada sepse precoce tratada com antibióticos durante 7 dias,

  • ○ Hipoglicemia que requer administração oral ou intravenosa de glicose ou glucagon no prazo de 7 dias.

Resultados marcados com um asterisco * são os quatro resultados de segurança que serão monitorados em cada análise provisória.

Recolha e gerenciamento de dados

Dados de acompanhamento serão coletados por técnicos treinados em pesquisa clínica em uma forma de relato de caso eletrônico (eCRF). Para evitar que as mulheres se percam no acompanhamento, elas acompanharão os partos das mulheres, especialmente quando ocorrerem fora dos centros de investigação. Os eCRFs serão periodicamente cruzados para verificar se estão completos. Um plano de gestão de dados será escrito e seguido durante todo o processo de gestão e análise de dados.

Confidencialidade e tratamento de dados

Dados serão tratados de acordo com a lei francesa. Os eCRFs serão alojados por um fornecedor de serviços num sistema electrónico seguro através de um navegador Web e protegidos por uma palavra-passe individual para cada investigador e técnico de investigação clínica. As informações de identificação dos participantes serão substituídas por uma sequência de caracteres não relacionados para garantir a confidencialidade. O comitê diretor terá acesso ao conjunto de dados completo do estudo. O arquivo do banco de dados do estudo será armazenado por 15 anos. O patrocinador é o proprietário dos dados.

Análise estatística

tamanho da amostra

Para estudar a não-inferioridade do regime de dose reduzida em 50% de betametasona, testaremos a hipótese alternativa de que a diferença na taxa de falha entre a meia dose e a dose completa do braço não exceda 4% (correspondente a um Risco Relativo de 1,20). Esta margem de não-inferioridade foi obtida através de um consenso entre os investigadores do GROG, os neonatologistas e os metodologistas do estudo, considerando que uma diferença de 4% é o menor valor que seria clinicamente relevante entre os braços e corresponde à preservação de 70% dos efeitos do regime de dose completa de betametasona sobre o placebo. De fato, no estudo francês Epipage2 (2011), 62% dos neonatos expostos à betametasona pré-natal e nascidos antes das 32 semanas de gestação de uma gravidez de uma única tonelada receberam surfactante exógeno. Assumindo que 33% (hipótese conservadora) das mulheres aleatorizadas irão de facto dar à luz antes das 32 semanas, estimamos que 20% das mulheres grávidas incluídas que recebem a dose completa de betametasona teriam um neonato com RDS grave, definido como a necessidade de surfactante exógeno intra-traqueal. Segundo a literatura, a SCA é responsável por um risco relativo médio de SDR de 0,66 (95% CI 0,56 a 0,77), comparado ao placebo . Assumindo uma prevalência de SDR grave de 20% no regime de dose completa de betametasona, para preservar 67% do limite superior para a diferença histórica entre dose completa e placebo (ou seja, 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) deu uma margem de 4% (ou expresso como Risco Relativo (20 + 4) / 20 = 1,20). Assim, são necessários 1571 pacientes em cada grupo de tratamento para testar a hipótese de não-inferioridade, com um erro de tipo 1 lado de 0,025, uma potência de 0,80 e uma margem de não-inferioridade igual a 4% .

População de análise

A análise estatística primária de não-inferioridade será realizada de acordo com o princípio de intenção de tratamento e por protocolo, como é recomendado para ensaios de não-inferioridade . A população de intenção de tratamento incluirá todos os pacientes aleatorizados de acordo com o grupo de tratamento onde foram aleatoriamente atribuídos, independentemente do tratamento, se houver, que receberam. A análise por protocolo (PP) incluirá apenas os participantes que cumpram o protocolo em termos de elegibilidade, intervenções e avaliação de resultados: as mulheres serão excluídas desta análise se não cumprirem os critérios de elegibilidade, se não tiverem recebido qualquer intervenção após a aleatorização, se tiverem recebido a intervenção do braço oposto como primeira intervenção e/ou curso de resgate, e se a intervenção tiver sido sobredosagem ou intravenosa. As mulheres que receberam o primeiro curso como foram aleatorizadas mas que receberam um curso de resgate incompleto serão analisadas no seu braço de aleatorização.

Análises intermédias

Para abordar as preocupações éticas de (i) estudar uma população de alto risco (gestantes e neonatos pré-termo), (ii) o potencial aumento das taxas de bebês com RDS grave devido à redução da dose de betametasona, (iii) o tempo previsto de inclusão (30 meses), (iv) o número de bebês planejados para uma análise fixa (n = 3142) e (v) o desfecho primário medido nas primeiras 48 h de vida, será usado um método de análise seqüencial de dados, permitindo fornecer regras de parada. As análises serão feitas após cada 300 recém-nascidos que alcançarem o desfecho primário com base na intenção de tratamento. O ensaio pode ser interrompido pelas seguintes razões:

1. i.

   Inferioridade do grupo experimental sobre o desfecho primário,

2. ii.

   Não-inferioridade do grupo experimental sobre o resultado primário,

Finalmente, um máximo de 11 análises está planejado.

Para o resultado primário, um desenho sequencial de não-inferioridade com funções de gasto alfa e beta será usado para controlar o primeiro tipo e o segundo tipo de erro, respectivamente. Para a estimativa das curvas de limite, escolhemos uma função monótona proposta por Kim e DeMets e generalizada por Jennison e Turnbull . Os valores críticos das curvas de contorno são definidos para cada análise intermediária. Em cada análise intermediária, o estimador de máxima verosimilhança da diferença das taxas de falha do tratamento entre a dose completa e a meia dose será comparado a esses valores críticos e será verificada a necessidade de parar o estudo.

Além dessa análise primária sequencial, a taxa e a porcentagem dos quatro resultados de segurança (marcados acima com um *: morte neonatal, IVH grau 3 e 4, NEC grau ≥ 2, e retinopatia de pré-maturidade tratada por anti-VEGF ou laser) serão estimados a fim de detectar um potencial aumento no grupo experimental. Essas estimativas serão feitas na população geral e por idade gestacional ao nascimento (nascidos antes das 28 semanas, entre 28 e 32 semanas, e após 32 semanas), como a prevalência esperada é diferente de um subgrupo para o outro.

Análises finais

Análises e relatórios de dados seguirão as diretrizes do CONSORT para ensaios controlados não-inferiorizados. Os dois grupos serão comparados para as características das mulheres e dos neonatos. As variáveis qualitativas serão resumidas por números e porcentagens de pacientes em cada grupo de tratamento.

A análise estatística primária final de não-inferioridade será realizada em todos os neonatos inscritos no estudo, incluindo aqueles que não participaram da análise interina. A diferença entre as taxas de falha observadas em ambos os braços, juntamente com o seu intervalo de confiança de 2 lados, será estimada. O limite final da diferença será comparado com o valor crítico correspondente ao número de mulheres finalmente incluídas, para reivindicar ou não a não-inferioridade. Uma figura mostrando os intervalos de confiança e a margem de não-inferioridade será usada para resumir o resultado no resultado primário.

As análises sobre os outros resultados secundários pré-especificados consistirão em estimativas e comparações entre os dois braços. O intervalo de confiança de 95% para a diferença entre os braços será construído. O χ2 ou o teste exato de Fisher para variáveis categóricas e o teste de Student ou Mann-Whitney-Wilcoxon para variáveis contínuas serão usados para comparar os regimes de dose completa e meia dose, de acordo com as condições de validade. Todos estes testes estatísticos serão de duas faces e o nível de significância estatística será fixado em 5% (de duas faces).

Análises de subgrupos

Análises de subgrupos planejados incluem:

• Idade gestacional ao nascimento (nascidos antes das 28 semanas, entre 28 e 32 semanas, e após 32 semanas)

• Gênero do recém-nascido

Para esses subgrupos, vamos repetir:

• A análise primária, usando o intervalo de confiança para a diferença entre a dose completa e a meia dose.

• A seguinte análise secundária: morte, IVH grau 3 e 4, NEC grau ≥ 2, ou retinopatia de pré-maturidade tratada por anti-VEGF ou laser, sobrevivência sem RDS grave, IVH grau 3 e 4, NEC grau ≥ 2, ou retinopatia de pré-maturidade tratada por anti-VEGF ou laser, usando testes em duas faces, como mencionado acima.

Para ambas as análises, usaremos o método Holm-Bonferroni para ajustar para multiplicidade de análises .

Análises estatísticas serão realizadas com SAS (V.9.4; SAS institute) e R (V 3.4.2) software.

Comité director do ensaio

Um comité director do ensaio incluirá o investigador coordenador (TS), o director científico (OB), o bioestatístico (MU), os metodologistas (CAi e CAs) e os representantes do patrocinador e da unidade responsável pela recolha e gestão dos dados. Eles serão responsáveis pela organização e coordenação do estudo. Eles se reunirão trimestralmente para revisar o progresso do estudo.

Monitoramento da segurança

A segurança do estudo será avaliada por um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente a cada análise intermediária ou quando análises adicionais forem solicitadas pelo patrocinador ou pelo comitê diretor. O DSMB incluirá especialistas ou representantes das áreas de obstetrícia, neonatologia e metodologia de estudos clínicos. No primeiro encontro, o DSMB validará que a metodologia é compatível com a segurança dos participantes. Antes de cada reunião do DSMB, será fornecida uma lista completa de todos os eventos adversos, e um relatório estatístico incluindo a descrição da população e os resultados da análise interina, conforme descrito acima. Em cada reunião, o DSMB pode dar o conselho para interromper temporariamente ou definitivamente o estudo se, na sua opinião, houver um risco inesperado ou inaceitável para as mulheres ou recém-nascidos, ou se a análise provisória sugerir a não-inferioridade ou futilidade.

Ethics

O plano estatístico foi escrito antes do início do estudo e aprovado pelo comitê diretor, o patrocinador, a Agência Nacional para a Segurança do Medicamento (ANSM) e o DSMB. Todas as modificações estarão sujeitas à aprovação destas entidades.

Política de divulgação

O comitê diretor determinará o plano para a política de divulgação. A autoria dos manuscritos submetidos para publicação seguirá os critérios definidos pelo Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas.