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H&O Qual é a definição de câncer colorretal do lado direito vs. Câncer colorretal do lado esquerdo?
AV Na análise do estudo Câncer e Leucemia Grupo B (CALGB)/SWOG 80405 que apresentamos na reunião anual de 2016 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), definimos câncer de cólon do lado direito como câncer do ceco e do cólon ascendente até a flexão hepática. O câncer de cólon do lado esquerdo compreende o câncer da flexão esplênica e o câncer em regiões distais à flexão esplênica, incluindo o reto. O cólon transversal liga os lados esquerdo e direito e, em média, é sensivelmente mais curto do que os lados direito e esquerdo. Menos cânceres ocorrem lá, e para maior clareza, omitimos pacientes com câncer do cólon transverso em nossa análise. De facto, a adição destes casos ao lado esquerdo ou direito não alterou os nossos resultados.
H&O Quais são as características distintas dos tumores do lado direito vs. lado esquerdo?
AV Se pensarmos embriologicamente, o lado direito do cólon surge do meio do intestino, e o lado esquerdo surge do hindgut. O cólon transversal é composto por partes de ambas as estruturas. Pensa-se que mais do cólon transversal vem do meio do intestino do que do hindgut, embora isto seja bastante variável.
Só recentemente, nos últimos 5 a 10 anos, determinámos que as partes do cólon derivadas do meio do intestino e do hindgut são diferentes. Por exemplo, temos observado que os pólipos planos são mais propensos a ocorrer do lado direito do que do lado esquerdo. Estes pólipos são diferentes dos pólipos de variedade jardim que normalmente dão origem ao cancro.
Tumores do lado direito são mais propensos a desenvolverem-se em pacientes que têm uma predisposição genética para o cancro colorrectal, incluindo aqueles com síndrome de Lynch ou instabilidade por microsatélite. Além disso, os tumores com mutações BRAF, que são um sinal de mau prognóstico no câncer colorretal, também são mais propensos a ocorrer no lado direito.
Outra diferença entre cânceres do lado direito e do lado esquerdo é que os cânceres do lado direito tendem a ser diagnosticados muito mais tarde do que os cânceres do lado esquerdo. Esta observação clínica reflecte a tendência para os cancros do cólon do lado direito produzirem sintomas apenas quando estão relativamente avançados. As fezes são líquidas no lado direito do cólon, e o ceco é uma estrutura grande e ampla, portanto os sintomas intestinais que tipicamente anunciam a presença de câncer de cólon – como dor, cólicas ou bloqueio – não ocorrem até que uma massa extensa se tenha formado, às vezes durante muitos anos.
H&O Que diferenças nos perfis de expressão genética foram encontradas?
AV Só agora estamos começando a investigar e a classificar as diferenças moleculares entre os tumores nos 2 lados. Diversos grupos diferentes têm criado a sua própria versão dos subtipos moleculares. Guinney e colegas publicaram o estudo líder sobre este tema em 2015 na Nature Medicine. Olhando para várias matrizes de expressão, eles chegaram a 4 subtipos bem definidos (alguns grupos definiram 5 subtipos) que refletem as formas como o câncer colorretal se comporta biologicamente. Estes tipos não estão distribuídos aleatoriamente pelo cólon; eles tendem a estar de um lado ou do outro. Em última análise, o que importa não é a lateralidade do tumor porque a lateralidade é simplesmente um substituto para os tipos de tumores que tendem a ocorrer nesse lado.
H&O Que estudos têm analisado o valor prognóstico ou preditivo da lateralidade do tumor?
AV Ao meu conhecimento, o primeiro estudo que encontrou diferenças no resultado foi um estudo do Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB de O’Dwyer e colegas, que apareceu no Journal of Clinical Oncology em 2001. Um total de 1120 pacientes com câncer colorretal metastático foram designados aleatoriamente para 1 de 5 braços. Os pesquisadores descobriram que a sobrevida foi de 15,8 meses nos pacientes com tumores primários do lado esquerdo e 10,9 meses naqueles com tumores do lado direito, uma diferença de aproximadamente 5 meses. Isso foi porque o tratamento funcionou melhor nos pacientes com tumores do lado esquerdo, ou esses pacientes tinham um prognóstico subjacente melhor? O estudo não foi capaz de responder a essa pergunta.
No estudo CALGB/SWOG 80405 que analisamos, mostramos que o lado do tumor tem tanto valor prognóstico quanto preditivo no câncer colorretal metastático. Uma das vantagens deste estudo foi que a sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de progressão (PFS) não diferiram dependendo se os pacientes receberam bevacizumab (Avastin, Genentech) ou cetuximab (Erbitux, Lilly) além da quimioterapia com 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin e oxaliplatina (FOLFOX) ou com 5-FU, leucovorin e irinotecan (FOLFIRI). Verificamos que os tumores do lado direito eram clinicamente diferentes dos tumores do lado esquerdo. Entre os pacientes com doença tipo KRAS selvagem, os SO e PFS eram melhores naqueles com tumores primários do lado esquerdo. Além disso, OS e PFS foram melhores com bevacizumab do que com cetuximab em pacientes com tumores primários do lado direito. Portanto, bevacizumab pode ser um melhor tratamento de primeira linha para pacientes com tumores primários do lado direito, independentemente do seu estado de KRAS.
Tumor sidedness também forneceu valor prognóstico em um estudo que Tejpar e colegas publicaram na JAMA Oncologia em 2016. Esta análise retrospectiva de pacientes com câncer colorretal metastático tipo RAS do CRYSTAL (Cetuximab combinado com Irinotecan em terapia de primeira linha para câncer colorretal metastático) e FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab como tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático tipo KRAS) descobriu que aqueles com câncer do lado esquerdo tinham um prognóstico melhor independentemente do SO, PFS e taxa de resposta objetiva eram todos melhores. O estudo também descobriu que os pacientes com tumores do lado esquerdo se beneficiaram mais do tratamento de primeira linha com FOLFIRI plus cetuximab do que apenas com FOLFIRI ou FOLFIRI plus bevacizumab. Pacientes com tumores do lado direito apenas retiraram benefícios limitados destes tratamentos padrão.
Estes estudos da Europa mostram consistentemente que os pacientes se dão muito melhor com o cetuximab do que com o bevacizumab, enquanto nosso trabalho aqui nos Estados Unidos não demonstrou nenhuma superioridade do cetuximab em relação ao bevacizumab. Temos lutado para explicar esta diferença nos resultados.
Uma diferença é que aproximadamente um terço da população do nosso estudo – dos Estados Unidos e Canadá – tinha cancro do lado direito, enquanto que apenas 22% da população do FIRE-3 – da Alemanha e da Áustria – tinha cancro do lado direito. Hipotecamos que o relativo desequilíbrio de lado pode ter levado a resultados mais pobres no estudo dos EUA em pacientes que receberam cetuximab devido à maior percentagem de tumores do lado direito neste grupo. Portanto, fizemos um estudo de modelagem no qual ponderamos nossa amostra de pacientes para refletir a mesma distribuição de esquerda vs direita que na população de FIRE-3. Descobrimos que o lado do tumor foi responsável por algumas das diferenças entre os 2 estudos, mas não todos.
Outro ponto importante sobre estes 2 estudos, e outros que são semelhantes, é que apenas o tratamento de primeira linha foi mandatório. Isto significa que os efeitos dos tratamentos subsequentes são praticamente impossíveis de eliminar, e que algumas das diferenças podem ser atribuídas a factores como padrões de cuidados.
O que todos os estudos mostraram – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 e CRYSTAL – é que os anticorpos receptores do factor de crescimento endotelial (EGFR) não proporcionam, em média, um benefício significativo aos doentes com cancro do lado direito, independentemente do estado RAS. Isto é verdade para todos os pacientes, ou pode haver alguns pacientes que poderiam se beneficiar destes agentes? Além disso, estes dados sobre o uso da primeira linha do cetuximab são aplicáveis ao uso do cetuximab como agente de segunda linha?
Existem 2 estudos que analisaram como a lateralidade do tumor pode afetar o funcionamento do cetuximab além do tratamento de primeira linha. Um estudo realizado por Brulé e colegas reanalisou dados do Grupo de Ensaios Clínicos CO.17 do National Cancer Institute of Canada (NCIC) (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) e concluiu que a localização do tumor dentro do cólon é fortemente preditiva dos benefícios da terapia com cetuximab em câncer colorretal metastático refratário. Entre os pacientes com câncer colorretal do tipo selvagem KRAS, o cetuximab melhorou o PFS apenas naqueles com doença do lado esquerdo. Resultados semelhantes foram vistos por Moretto e colegas num estudo de 2016 no qual anticorpos anti-EGFR de agente único não beneficiaram pacientes com câncer colorretal metastático do lado direito sem mutações no RAS ou BRAF.
H&O Estes achados têm implicações adicionais?
AV Em teoria, podemos ser capazes de explicar alguns resultados de estudo que achamos confusos. Por exemplo, o novo estudo EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) realizado pela Primrose e colegas mostrou que pacientes com câncer colorretal tipo KRAS que tinham metástases hepáticas ressecáveis fizeram pior se receberam um anticorpo EGFR mais quimioterapia do que se receberam apenas quimioterapia. Este foi um achado que parecia ilógico e que era inconsistente com as expectativas. Se este estudo tivesse incluído uma grande porcentagem de pacientes com câncer colorretal do lado direito, no entanto – e eu soube recentemente que não o fez – isso poderia explicar os resultados. Obviamente, temos ladrado a árvore errada quando se trata de SAR. Pensávamos que era o oncogene dominante em geral, mas do lado certo não é. Há toda uma nova linha de pesquisa que precisamos fazer agora.
H&O Que pesquisa em andamento está olhando para o lado?
AV Nosso grupo realizou uma análise molecular de pacientes com câncer colorretal metastático para ajudar a explicar o que está acontecendo nestes pacientes. Nosso trabalho tem sido retardado pela morte inesperada do nosso amigo e colega Daniel Sargent, que tem sido o maior bioestatístico de tantos grandes ensaios oncológicos, por isso podemos ou não ter os resultados prontos para apresentar na próxima reunião anual da ASCO.
Disclosures
Dr Venook recebeu financiamento de pesquisa e serviu como consultor da Genentech, Roche, Merck Serono, e Bristol-Myers Squibb.
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Leituras Suggested
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Localização do cancro do cólon (lado direito versus lado esquerdo) como um factor prognóstico e um preditor do benefício do cetuximab no NCIC CO.17. Eur J Câncer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localização do tumor primário e benefício de anticorpos monoclonais receptores de fator de crescimento anti-epidérmico em pacientes com SAR e câncer colorretal metastático tipo BRAF. Oncologista. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Modulação do fluorouracil no câncer colorretal: falta de melhora com ácido N-fosfonoacetílico l-aspártico ou leucovorina oral ou interferon, mas aumento do índice terapêutico com programação de infusão semanal de 24 horas – um estudo do Grupo de Oncologia Cooperativa do Leste/Cancer e Leucemia do Grupo B. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Quimioterapia sistêmica com ou sem cetuximab em pacientes com metástase hepática colorretal ressecável: o novo estudo controlado randomizado EPOC. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; investigadores do FIRE-3. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab para câncer colorretal metastático (FIRE-3): uma análise post-hoc da dinâmica tumoral no subgrupo final do tipo selvagem RAS deste ensaio randomizado fase 3 do tipo aberto. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Relevância prognóstica e preditiva da localização do tumor primário em pacientes com câncer colorretal metastático tipo RAS selvagem: análises retrospectivas dos ensaios CRYSTAL e FIRE-3 . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): análise de CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).