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Diagnóstico clínico clínico

As manifestações clínicas mais comuns de ARVC consistem em arritmias ventriculares com bloqueio de ramo esquerdo (LBBBB), despolarização/repolarização do ECG alterações localizadas principalmente nos eletrodos precordial direito e disfunção global e/ou regional e alterações estruturais do ventrículo direito.1-6Entretanto, pacientes com diagnóstico clínico de ARVC baseado em achados típicos, tais como alterações do ECG precordial direito, arritmias ventriculares direitas e anormalidades estruturais e funcionais do ventrículo direito, representam apenas um extremo do espectro da doença. Vários casos não são reconhecidos porque são assintomáticos até a primeira apresentação com parada cardíaca ou são difíceis de diagnosticar através de métodos convencionais não-invasivos. A este respeito, uma investigação prospectiva sobre morte súbita em jovens na região do Veneto na Itália mostrou que quase 20% dos eventos fatais em jovens e atletas foram causados por ARVC ocultos. No outro extremo do espectro estão os pacientes em que o diagnóstico de ARVC não foi reconhecido no início de seus sintomas, que apresentam em anos posteriores insuficiência cardíaca congestiva, com ou sem arritmias ventriculares, e são frequentemente mal diagnosticados como tendo cardiomiopatia dilatada.4

Critérios diagnósticos padronizados foram propostos pelo grupo de estudo sobre ARVC do grupo de trabalho sobre doença miocárdica e pericárdica da Sociedade Européia de Cardiologia e do conselho científico sobre cardiomiopatias da Sociedade Internacional e Federação de Cardiologia.6 Esta força-tarefa foi estabelecida porque se percebeu que o diagnóstico de ARVC pode ser difícil devido a vários problemas com a especificidade das anormalidades do ECG, as diferentes etiologias potenciais das arritmias ventriculares com morfologia LBBB, com a avaliação da estrutura e função ventriculares direitas e com a interpretação dos achados da biópsia endomiocárdica. De acordo com as diretrizes da task force, o diagnóstico da ARVC é baseado na presença de critérios maiores e menores, abrangendo fatores genéticos, eletrocardiográficos, arrítmicos, morfofuncionais e histopatológicos (tabela 1). Com base nesta classificação, o diagnóstico de ARVC seria realizado na presença de dois critérios maiores ou um maior mais dois menores ou quatro menores critérios de diferentes grupos. Embora estas diretrizes representem uma abordagem clínica útil para o diagnóstico de ARVC, uma avaliação ótima dos critérios diagnósticos requer uma avaliação prospectiva por parte de uma grande população de pacientes.

Genética

Uma herança familiar foi demonstrada em quase 50% dos casos de ARVC, com um padrão autossômico dominante de herança.57 Os genes envolvidos e os defeitos moleculares que causam a doença ainda são desconhecidos. Entretanto, sete ARVC loci foram identificados até o momento, dois dos quais estão nas proximidades do cromossomo 14 (14q23-q24 e 14q12-q22),8 e os outros no cromossomo 1 (1q42-q43), no cromossomo 2 (2q32.1-q32.2), no cromossomo 3 (3p23) e no cromossomo 10 (p12-p14). Uma variante autossômica recessiva da ARVC que está associada à queratose palmo-plantar e ao cabelo lanoso (chamada “doença de Naxos”) foi mapeada no cromossomo 17. A codificação de genes para actinina e queratina tem sido considerada como candidatos potenciais para a variante dominante e recessiva da ARVC, respectivamente. É de salientar que na experiência de Pádua cerca de 50% das famílias ARVC submetidas ao rastreio clínico e genético não demonstraram ligação com nenhum dos loci cromossómicos conhecidos. Portanto, uma maior heterogeneidade genética pode ser postulada. Embora um diagnóstico pré-clínico de ARVC por caracterização de DNA seja justificado, no momento, um teste genético para triagem não está disponível.

Anormalidades de despolarização/repolarização

Anormalidades de ECG são detectadas em até 90% dos pacientes ARVC.5 A anormalidade mais comum consiste na inversão da onda T nos eletrodos precordial explorando o ventrículo direito (V1-V3) (fig. 2). A inversão das ondas T está freqüentemente associada a uma leve elevação do segmento ST (< 0,1 mV). Essas alterações de repolarização não são específicas e são consideradas apenas critérios diagnósticos menores, pois podem ser uma variante normal em mulheres e crianças com menos de 12 anos de idade, ou podem ser secundárias a um bloqueio de ramo direito, seja isolado ou no contexto de uma cardiopatia congênita, representando uma sobrecarga ventricular direita.

O amplo espectro de anormalidades do ECG refletindo uma ativação ventricular direita retardada inclui bloqueio completo ou incompleto do ramo direito, prolongamento da duração do QRS precordial direito, e ondas epsilon pósxcitação – isto é, pequenos potenciais de amplitude que ocorrem após o complexo QRS no início do segmento ST. A correlação entre ECG de superfície e mapeamento epicárdico tem mostrado que essas mudanças de ECG refletem um defeito de condução miocárdica intraventricular (“bloco parietal”) em vez de um defeito de condução do sistema especializado (“bloco septal”).9 Tanto o prolongamento do QRS precordial direito quanto as ondas epsilon são considerados critérios diagnósticos importantes. O prolongamento localizado do complexo QRS em V1-V3 para mais de 110 ms é um marcador de diagnóstico relativamente sensível e específico; ele é responsável principalmente pela dispersão do QT através das 12 derivações que tem sido relatada como relacionada com o risco de morte súbita. As ondas de Epsilon são incomuns em ECGs de 12 eletrodos padrão, mas podem ser detectadas em mais de 30% dos pacientes com ARVC na forma de potenciais tardios por ECG de alta resolução e técnicas de média de sinal. Os potenciais tardios são potenciais fragmentados de baixa amplitude na porção terminal do complexo QRS. Eles refletem áreas de condução intraventricular lenta que podem predispor a arritmias ventriculares reentrantes. O substrato subjacente consiste em ilhas de miocárdio sobrevivente intercaladas com tecido gorduroso e fibroso, responsáveis pela fragmentação da ativação elétrica do miocárdio ventricular. Na ARVC, os potenciais tardios não são específicos para as arritmias ventriculares reentrantes e estão melhor correlacionados com a extensão do envolvimento ventricular direito e com a progressão da doença ao longo do tempo. Recentemente, tem sido relatada uma relação entre os potenciais tardios, quantidade de tecido fibroso tipo substituto e grau de disfunção ventricular direita. Anormalidades menos comuns do ECG incluem ondas P acima de 2,5 mV em amplitude, complexo QRS de baixa voltagem nos eletrodos periféricos e inversão da onda T nos eletrodos inferiores.

Ritmos ventriculares ventriculares

Apesar de haver alguns pacientes com ARVC assintomáticos que são reconhecidos por acaso ou no ambiente de uma triagem familiar, a apresentação clínica mais usual da doença é como arritmias ventriculares sintomáticas de origem ventricular direita, que caracteristicamente ocorrem durante o exercício. Os sintomas relacionados consistem em palpitações, pré-síncope e síncope. As arritmias ventriculares variam de batimentos ventriculares prematuros isolados (fig. 2) a taquicardia ventricular sustentada (VT) com morfologia LBBB, ou fibrilação ventricular (FV) levando a uma parada cardíaca súbita. A morfologia do QRS e o eixo QRS médio durante o TV reflete seu local de origem: um LBBB com eixo inferior sugere a via de saída do ventrículo direito, enquanto um LBBB com eixo superior sugere a parede ventricular inferior direita. Não é raro que pacientes com ARVC avançado apresentem várias morfologias do TV, sugerindo múltiplos focos arritmogênicos do ventrículo direito. Os TVs com padrão LBBB não são específicos para ARVC.

Na presença de taquicardias ventriculares direitas, as seguintes cardiopatias estruturais caracterizadas por envolvimento ventricular direito devem ser descartadas antes de se considerar o diagnóstico de ARVC: cardiopatia congênita, como tetralogia reparada de Fallot, anomalia de Ebstein, defeito do septo atrial e retorno venoso anômalo parcial; doença adquirida, como doença da valva tricúspide, hipertensão pulmonar e infarto do ventrículo direito; e reentrada do ramo do feixe complicando uma cardiomiopatia dilatada. Uma vez excluída a doença estrutural estrutural do ventrículo direito, o diagnóstico diferencial deve incluir uma taquicardia de reentrada atrioventricular pré-excitada de Mahaim ou uma taquicardia idiopática da via de saída do ventrículo direito. Muitas vezes é difícil diferenciar a ARVC desta última condição, que geralmente é benigna e não-familiar. Ainda é debatido se a taquicardia da via de saída do ventrículo direito representa uma forma menor de ARVC, como sugerido pelas anormalidades estruturais do ventrículo direito frequentemente detectadas por ressonância magnética (RM).

A verdadeira incidência de FV que leva à parada cardíaca súbita em pacientes com ARVC permanece desconhecida porque muitos casos são descobertos apenas no pós-morte. A FV é relativamente rara em pacientes com ARVC conhecida submetidos a tratamento médico de taquicardia ventricular sintomática, embora alguns casos de FV rápida, hemodinamicamente instável ou prolongada possam degenerar em FV. Por outro lado, a FV abrupta é o mecanismo mais provável de morte súbita instantânea em jovens e atletas previamente assintomáticos com ARVC oculta.10 Se a FV neste subconjunto de pacientes está relacionada a uma fase aguda de progressão da doença, seja por necrose miocitária -apoptose ou inflamação, ainda não foi estabelecida.

Imaging of right ventricular morphofunctional abnormalities

Demonstração de anormalidades morfofuncionais do ventrículo direito por ecocardiografia, angiografia e RM é um critério importante para o diagnóstico de ARVC.5 As anormalidades funcionais e estruturais consistem em dilatação global do ventrículo direito com ou sem redução da fração de ejeção e envolvimento ventricular esquerdo; dilatação segmentar do ventrículo direito com ou sem discinesia (aneurismas e abaulamentos); e anormalidades do movimento da parede como ipoakinesia ou discinesia.

Todas as técnicas de imagem estão associadas a limitações significativas na precisão diagnóstica para detecção de alterações ventriculares direitas. A angiografia ventricular direita é geralmente considerada como o padrão ouro para o diagnóstico de ARVC. Evidências angiográficas de abaulamentos acinéticos ou discinéticos localizados em regiões infundibulares, apicais e subtricuspídeas têm alta especificidade diagnóstica (mais de 90%).11 Grandes áreas de acinesia de dilatação com aspecto irregular e “mamilado”, na maioria das vezes envolvendo a parede inferior do ventrículo direito, também estão significativamente associadas ao diagnóstico de ARVC. Entretanto, uma considerável variabilidade interobservador quanto à avaliação visual das anormalidades do movimento da parede ventricular direita pela angiografia de contraste tem sido relatada.

Comparado com a angiografia do ventrículo direito, a ecocardiografia é uma técnica não invasiva e amplamente utilizada, e representa a abordagem de imagem de primeira linha na avaliação de pacientes com suspeita de ARVC ou em membros da família de triagem. A ecocardiografia também permite exames seriados com o objetivo de avaliar a progressão da doença durante o acompanhamento dos pacientes afetados. Além disso, o ecocardiograma é uma técnica confiável para o diagnóstico diferencial de ARVC, ao descartar facilmente outras doenças do ventrículo direito, como anomalia de Ebstein, defeito do septo atrial, etc. Além da avaliação visual do movimento da parede e das anormalidades estruturais, é obrigatória uma avaliação ecocardiográfica quantitativa do ventrículo direito, incluindo medidas das dimensões da cavidade diastólica final (entrada, saída e corpo ventricular médio), espessura da parede, volume e função, a fim de melhorar a precisão diagnóstica. Na presença das características ecocardiográficas típicas, a angiografia de contraste ou RM pode ser evitada, enquanto achados limítrofes ou aparentemente normais em pacientes com suspeita de doença requerem exame adicional.

A RM é um método de imagem atraente porque é não invasivo e tem a capacidade única de caracterizar o tecido, especificamente por diferenciar gordura de músculo.12 Estudos recentes têm mostrado várias limitações e um alto grau de variabilidade interobservador na avaliação por RM do afinamento da parede livre e deposição de gordura que são as alterações estruturais mais características (fig. 3). A parede livre do ventrículo direito tem apenas 4-5 mm de espessura e os artefatos de movimento freqüentemente resultam em qualidade/resolução espectral insuficiente para quantificar com precisão a espessura da parede ventricular direita. A presença normal de gordura epicárdica e pericárdica também torna difícil a identificação da verdadeira gordura intramiocárdica. Algumas áreas – como a região subtricuspidal – não são facilmente distinguidas do sulco atrioventricular, que é rico em gordura. Tem havido ênfase recente em métodos funcionais, como a estimativa do volume ventricular direito com a ressonância magnética cinética. Esta abordagem também permite a avaliação precisa das anormalidades do movimento da parede ventricular direita e áreas focais de dilatação com ou sem discinesia. Em conclusão, embora a RM seja uma técnica promissora para delinear a anatomia e função do ventrículo direito, bem como para caracterizar a composição da parede ventricular direita, sua sensibilidade diagnóstica e especificidade ainda precisam ser definidas, já que a qualidade das imagens detectadas está, atualmente, em grande parte sujeita a interpretação individual.

A angiotomografia de radionuclídeo também é uma técnica de imagem não invasiva precisa para detecção de disfunção ventricular direita global e anormalidades regionais de movimento da parede; sua concordância diagnóstica com a angiotomografia ventricular direita é de quase 90%.

O diagnóstico de ARVC em seus estágios iniciais ou em suas variantes ocultas permanece um desafio clínico por todos os métodos de imagem. Embora estas técnicas pareçam ser precisas na detecção de anormalidades estruturais e funcionais do ventrículo direito em formas evidentes de ARVC, elas são menos sensíveis na detecção de lesões sutis.

Biópsia endomiocárdica

Um diagnóstico definitivo de ARVC baseia-se na demonstração histológica da substituição total da espessura do miocárdio ventricular direito por tecido gorduroso ou fibrogorduroso no exame post-mortem. A biópsia endomiocárdica transvenosa tem potencial para uma demonstração “in vivo” de substituição típica do músculo fibrogorduroso do ventrículo direito e pode aumentar a acurácia para o diagnóstico clínico de ARVC, apesar de ter várias limitações diagnósticas. A sensibilidade da biópsia endomiocárdica é baixa devido à natureza segmentar das lesões ARVC e porque as amostras são geralmente retiradas do septo por razões de segurança, uma região invulgarmente envolvida pela doença. Por outro lado, há dificuldade em diferenciar a ARVC de outras causas de infiltração de gordura no miocárdio ventricular direito. Em indivíduos saudáveis, particularmente em idosos, existe uma quantidade normal de tecido adiposo subepicárdico que reflete o processo fisiológico de involução progressiva do ventrículo direito. As condições patológicas que têm sido associadas à infiltração de gordura incluem a consumação crônica de álcool e miopatias hereditárias como a Duschenne/Distrofia Muscular de Backer. Por outro lado, a fibrose pode ser observada em muitas condições cardiomiopáticas e não cardiomiopáticas. Os critérios histomorfométricos foram avançados a fim de melhorar a especificidade do diagnóstico histopatológico de ARVC na biópsia endomiocárdica. Uma porcentagem de gordura > 3% e de tecido fibroso > 40% com quantidades de miócitos < 45% foi considerada uma fronteira diagnóstica de corte claro entre a ARVC e corações normais ou cardiomiopatia dilatada.13 Embora a biópsia não possa ser rotineiramente recomendada, representa uma validação histológica dos achados clínicos e pode melhorar a acurácia diagnóstica ao excluir outras condições cardiomiopáticas ou miocardite, tanto idiopáticas quanto específicas.