Energy balance
Energy balance regulation encompassing ingestive behavior and coordination of humoral, gastrointestinal, and metabolic responses to nutritional status represents a specific and well-documented example of a finely tuned homeostatic system which is quite sensitive to environmental change. O controle dinâmico sobre a quantidade e tipo de alimento consumido está presente na infância tanto no homem como no animal e amadurece durante o desmame. Na verdade, o surgimento simultâneo da sensibilidade e receptividade do eixo HPA adulto à ativação do estresse sugere que os mecanismos adaptativos, que reagem à metamorfose dos estressores da vida neonatal à vida adulta, estão intrinsecamente relacionados às necessidades metabólicas de um organismo (Widmaier, 1990). Assim, dado o papel seminal da CRF em iniciar os componentes ativos de “luta ou fuga” da resposta aos estressores, um papel intrínseco complementar da CRF na coordenação de seqüelas passivas de exposição ao estresse, tais como inibição da motilidade intestinal e extinção do apetite, não seria surpreendente (Heinrichs e Richard, 1999).
Provas consideráveis sugerem um papel dos sistemas endógenos de CRF cerebral na regulação do apetite, no equilíbrio energético e na etiologia dos distúrbios alimentares (Glowa et al, 1992; Dagnault et al., 1993). A ingestão de alimentos é diminuída pela administração de agonistas CRF ou tratamentos que elevam os níveis endógenos de CRF, tais como estresse, indução tumoral ou drogas supressoras do apetite. É notável que o tratamento com CRF induz, concomitantemente com uma redução na ingestão de alimentos, um aumento na atividade do sistema nervoso simpático. Este achado sugere que o efeito anoréctico da CRF pode ser mediado, assim como seus efeitos termogênicos, pelo controle central do sistema nervoso autônomo (Rothwell, 1990). Curiosamente, há poucos relatos de efeitos intrínsecos dos antagonistas dos receptores de CRF sobre o equilíbrio energético. Em particular, a administração central do antagonista do receptor CRF, α-helical CRF (9-41), não altera o consumo em indivíduos não privados ou privados de alimentos em doses que potencializam o apetite induzido pelo neuropeptídeo Y e atenuam a supressão do apetite induzido pelo estresse. Estas pistas apontam para um papel fisiológico da CRF na indução do balanço energético negativo não em estado estacionário, mas sob condições de ganho exagerado de fome/ganho de peso que pode ser contrabalançado por efeitos anoréxicos e simpaticomiméticos dos sistemas CRF ativados. De fato, o conteúdo de CRF cerebral depende da alimentação/estado de peso em modelos animais de equilíbrio energético desregulado, tais como o rato obeso Zucker, cachexia portadora de tumor, exercício crônico, e no contexto de mudanças induzidas por drogas ou estresse no apetite (Heinrichs e Richard, 1999).
As primeiras indicações de que a CRF pode desempenhar um papel na regulação do equilíbrio energético, peso corporal e obesidade surgiram indiretamente de experimentos que avaliaram os efeitos da adrenalectomia cirúrgica em roedores geneticamente ou cirurgicamente obesos. A adrenalectomia bilateral ativa sistemas hipotalâmicos de CRF e previne, atenua ou reverte as taxas normalmente altas de deposição de energia em ratos Zucker geneticamente obesos, ratos ob/ob e ratos db/db e em roedores tornados obesos por lesões químicas ou cirúrgicas do hipotálamo (Rothwell, 1990). Além disso, o consumo excessivo de alimentos também é suprimido por adrenalectomia. No entanto, este efeito anoréctico da adrenalectomia representa apenas uma parte do ganho de peso reduzido, uma vez que níveis comparáveis de restrição alimentar em ratos intactos não impedem o desenvolvimento da obesidade. A medição do balanço energético e do consumo de oxigénio como índices de taxa metabólica revelou que a adrenalectomia suprime a eficiência muito elevada do ganho de peso em ratos obesos e aumenta a taxa metabólica. Uma característica da etiologia primária da obesidade nestes modelos animais, a produção insuficiente de calor dentro do tecido adiposo marrom simpaticamente energizado, é normalizada pela adrenalectomia, de tal forma que a resposta termogénica não tremedeira aos alimentos é aumentada pela adrenalectomia e restaurada aos valores observados em animais magros. Os efeitos da adrenalectomia no equilíbrio energético e termogênese não se restringem aos roedores geneticamente obesos e têm sido relatados para inibir o desenvolvimento da obesidade após lesões eletrolíticas dos núcleos ventromediais e paraventriculares hipotalâmicos. Particularmente importante é a constatação de que o sobreaquecimento e o excesso de peso induzido farmacologicamente pela administração crônica do neuropeptídeo Y também é revertido pela adrenalectomia. Em conjunto, esses efeitos restauradores do equilíbrio energético generalizado da adrenalectomia sugerem a eficácia benéfica da ativação de FRRC em formas humanas de obesidade.
Linhas de pesquisa sugerem que um sistema endógeno neuropeptídeo Y (NPY) hiperativo pode contribuir para o sobreaquecimento e ganho de peso, enquanto as propriedades anoréxicas e caquéticas da FRRC podem agir para restaurar o equilíbrio energético (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). A hipótese de que a CRF endógena tem uma ação inibitória na ingestão de alimentos foi testada usando as microinjecções cerebrais de α-helical CRF (9-41). O pré-tratamento com o antagonista CRF intracerebroventricular ou diretamente no núcleo para-ventricular do hipotálamo (PVN) aumenta a capacidade da NPY administrada no mesmo local para estimular a alimentação. O aumento dos efeitos orexigênicos da NPY também foi observado duas semanas após o comprometimento imunológico dos neurônios CRF na PVN usando a administração local de um anticorpo monoclonal contra CRF e toxinas. Estes resultados estão de acordo com relatórios anteriores sobre o efeito antiestressante do α-helical CRF (9-41) na reversão da anorexia produzida pelo estresse de contenção. Além disso, a ingestão de alimentos em resposta a um fator de estresse fisiológico, como desequilíbrio nutricional, pode ser limitada pelas ações anoréxicas dos sistemas endógenos de CRF. Assim, os sistemas CRF podem servir para limitar a ingestão de alimentos quando um elemento de risco se intromete nos padrões alimentares estabelecidos de animais forçado pela necessidade biológica de consumir novos alimentos ou de consumir alimentos sob condições estressantes. Em particular, o apetite que é exagerado farmacologicamente por tratamentos como o NPY pode ser controlado pela ativação simultânea de CRF endógena.
Antagonistas receptores de CRF podem ter utilidade no contexto de distúrbios alimentares (Krahn e Gosnell, 1989). Anorexia e bulimia nervosa são distúrbios alimentares caracterizados por patologias psicológicas como alterações relacionadas ao estresse no consumo alimentar, bem como irregularidades fisiológicas como o esvaziamento gástrico tardio (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Curiosamente, a administração central de antagonistas mistos do receptor CRF resulta na normalização da anorexia induzida pelo estresse (Contarino et al., 1999b) e da estase gástrica (Taché et al., 1999) e o antagonista do receptor CRF1, CRA 1000, impediu a inibição da ingestão de alimentos induzida pelo estresse emocional (Hotta et al., 1999). A comorbidade dos distúrbios alimentares e a depressão (Wiederman e Pryor, 2000) podem favorecer a eficácia dos antagonistas dos receptores CRF1 nos distúrbios alimentares acompanhados de psicopatologia afetiva. Além disso, estudos recentes mostraram que a administração central de CRF e a mais potente urocortina 1 peptídeo suprimiram a ingestão de alimentos em roedores (Adinoff et al., 1996) e essa ação foi prevenida pela administração intracerebroventricular do antisauvagina-30 sugerindo um papel dos receptores de CRF2 na síndrome anoréxica induzida por CRF (Pelleymounter et al., 2000).