Grupo farmacoterapeuta: Antagonistas de Angiotensina II, simples, código ATC: C09 CA 01 Losartan é um antagonista oral sintético, receptor de angiotensina II (tipo AT1). A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina/angiotensina e um importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e desencadeia várias acções biológicas importantes, incluindo a vasoconstrição e a libertação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Losartan bloqueia seletivamente o receptor AT1. In vitro e in vivo, o losartan e seu metabolito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de síntese. O Losartan não tem efeito agonista nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, o Losartan não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, não há potencialização de efeitos indesejáveis mediados pela bradicinina. Durante a administração de losartan, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina leva ao aumento da atividade plasmática da renina (PRA). O aumento da (PRA) leva a um aumento da angiotensina II no plasma. Apesar desses aumentos, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração de aldosterona plasmática são mantidas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação dos valores de Losartan, PRA e angiotensina II caíram em três dias para os valores basais. Tanto Losartan quanto seu principal metabólito ativo têm uma afinidade muito maior para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. O metabolito activo é 10 a 40 vezes mais activo do que o Losartan em termos de peso.
Estudos de hipertensão arterial
Em estudos clínicos controlados, a administração diária de Losartan a pacientes com hipertensão essencial leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica. A medição da pressão arterial 24 horas pós-dose relativa a 5-6 horas pós-dose demonstrou redução da pressão arterial em 24 horas; o ritmo diurno natural foi mantido. A redução da pressão arterial no final do intervalo de dosagem foi de 70-80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose. A descontinuação do losartan em pacientes hipertensos não resultou em um aumento abrupto da pressão arterial (ricochete). Apesar da diminuição acentuada da pressão arterial, o Losartan não teve efeito clinicamente significativo sobre a frequência cardíaca. O Losartan é igualmente eficaz em homens e mulheres, e em pacientes hipertensos mais jovens (com menos de 65 anos) e mais velhos.
Estudo LIFE
O estudo Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo randomizado, triplo-cego e controlado ativamente em 9193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Os pacientes foram randomizados para uma vez por dia Losartan Potassium Tablets 50 mg ou uma vez por dia atenololol 50 mg. Se a pressão arterial meta (<140/90 mmHg) não fosse atingida, a hidroclorotiazida (12,5 mg) era adicionada primeiro e, se necessário, a dose de Losartan ou atenololol era então aumentada para 100 mg uma vez ao dia. Outros anti-hipertensivos, com exceção dos inibidores da ECA, angiotensina II ou beta-bloqueadores foram adicionados, se necessário, para atingir a meta da pressão arterial. O tempo médio de seguimento foi de 4,8 anos. O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovascular, medido pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. A pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes nos dois grupos. O tratamento com Losartan resultou em uma redução de risco de 13,0% (p=0,021, intervalo de confiança de 95% 0,77-0,98) em comparação com o atenolol para pacientes que atingiram o desfecho composto primário. Isto foi principalmente atribuível a uma redução da incidência de AVC. O tratamento com Losartan reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação ao atenololol (p=0,001 intervalo de confiança de 95% 0,63-0,89). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. Race In the LIFE-Study black patients treated with Losartan had a higher risk of suffering the primary combined endpoint, i.e. a cardiovascular event (e.g. cardiac infarction, cardiovascular death) and especially stroke, than the black patients treated with atenololol. Portanto, os resultados observados com o losartan em comparação com o atenolol no estudo LIFE em relação à morbidade/mortalidade cardiovascular não se aplicam aos pacientes negros com hipertensão arterial e hipertrofia ventricular esquerda. Estudo RENAAL A Redução de Endpoints no NIDDM com o Antagonista Receptor de Angiotensina II Losartan (RENAAL) foi um estudo clínico controlado realizado mundialmente em 1.513 pacientes diabéticos do tipo 2 com proteinúria com ou sem hipertensão. 751 pacientes foram tratados com Losartan O objetivo do estudo foi demonstrar um efeito nefroprotetor do potássio Losartan acima do benefício da redução da pressão arterial. Pacientes com proteinúria e creatinina sérica de 1,3 3 3,0 mg/dl foram andomizados para receber Losartan 50 mg uma vez por dia, titulados se necessário, para alcançar resposta da pressão arterial, ou para placebo, sobre um fundo de terapia anti-hipertensiva convencional excluindo inibidores da ECA e antagonistas da angiotensão II. Os investigadores foram instruídos a titular o medicamento em estudo a 100 mg diários, conforme apropriado; 72% dos pacientes estavam a tomar a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo. Outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, antagonistas do cálcio, bloqueadores alfa e beta-receptores e também anti-hipertensivos de ação central) foram permitidos como tratamento suplementar, dependendo da necessidade em ambos os grupos. Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (3,4 anos em média). O desfecho primário do estudo foi um desfecho composto de duplicação da insuficiência renal sérica em fase terminal de creatinina (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com Losartan Potassium Tablets ‘ (327 eventos) comparado com placebo (359 eventos) resultou em uma redução de risco de 16,1% (p=0,022) no número de pacientes que alcançaram o desfecho primário. Para os seguintes componentes individuais e combinados do ponto final composto primário, os resultados também mostraram redução significativa do risco no grupo tratado com Losartan 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p=0,006); 28,6% de redução do risco de insuficiência renal em estágio final (p=0,002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal em estágio final ou morte (p=0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou insuficiência renal em estágio final (p=0,01). A taxa de mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento. Neste estudo, o losartan foi geralmente bem tolerado, como mostra uma taxa de descontinuação da terapia por causa de reações adversas que foi comparável ao grupo placebo.
Estudo HEAAL
O estudo Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) foi um estudo clínico controlado realizado mundialmente em 3834 pacientes com 18 a 98 anos de idade com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV) que eram intolerantes ao tratamento com inibidores da ECA. Os pacientes foram randomizados para receberem o losartan 50 mg uma vez por dia ou o losartan 150 mg, com base na terapia convencional, excluindo os inibidores da ECA. Os pacientes foram acompanhados por mais de 4 anos (mediana de 4,7 anos). O desfecho primário do estudo foi um desfecho composto de todas as causas de morte ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Os resultados mostraram que o tratamento com 150 mg de losartan (828 eventos) em comparação com 50 mg de losartan (889 eventos) resultou em uma redução de risco de 10,1% (p=0,027 95% de intervalo de confiança 0,82-0,99) no número de pacientes que alcançaram o desfecho composto primário. Isto foi atribuído principalmente a uma redução da incidência de hospitalização por insuficiência cardíaca. O tratamento com 150 mg de losartan reduziu o risco se a hospitalização por insuficiência cardíaca em 13,5% em relação a 50 mg de losartan (p=0,025 95% de intervalo de confiança 0,76-0,98). A taxa de mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Deficiência renal, hipotensão e hipercalemia foram mais comuns no grupo de 150 mg do que no grupo de 50 mg, mas estes eventos adversos não levaram a significativamente mais interrupções do tratamento no grupo de 150 mg.
Estudo ELITE I e ELITE II
No Estudo ELITE realizado durante 48 semanas em 722 pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV), não foi observada diferença entre os pacientes tratados com Losartan e os tratados com captopril, no que diz respeito ao desfecho primário de uma alteração a longo prazo da função renal. A observação do Estudo ELITE I, que, comparado com o captopril, Losartan reduziu o risco de mortalidade, não foi confirmada no Estudo ELITE II subseqüente, que é descrito a seguir. No Estudo ELITE II Losartan 50 mg uma vez ao dia (dose inicial de 12,5 mg, aumentada para 25 mg, depois 50 mg uma vez ao dia) foi comparado com captopril 50 mg três vezes ao dia (dose inicial de 12,5 m, aumentada para 25 mg e depois para 50 mg três vezes ao dia). O principal desfecho deste estudo prospectivo foi a mortalidade por todas as causas. Neste estudo foram acompanhados 3152 pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV) durante quase dois anos (mediana: 1,5 anos) para determinar se o Losartan é superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre Losartan e captopril na redução da mortalidade por todas as causas. Em ambos os estudos clínicos comparados (não controlados por placebo) em pacientes com insuficiência cardíaca a tolerabilidade do Losartan foi superior à do captopril, medida com base em uma taxa significativamente menor de descontinuidades do tratamento por causa de eventos adversos e uma frequência significativamente menor de tosse. Um aumento da mortalidade foi observado no ELITE II no pequeno subgrupo (22% de todos os pacientes com IC) tomando beta-bloqueadores na linha de base.
Bloqueio Dual do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Dois grandes ensaios randomizados e controlados (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2, acompanhado de evidências de lesão de órgãos terminais. VA NEPHRON-D foi um estudo realizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética, não tendo demonstrado efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto que foi observado um risco aumentado de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão em comparação à monoterapia. Devido às suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo concebido para testar o benefício de adicionar aliskiren a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor de angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um aumento do risco de desfechos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo aliskiren do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente relatados no grupo aliskiren do que no grupo placebo.