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Discussão

Baseado nos nossos dados, uma criança que apresenta nistagmo infantil e nenhum outro sinal ou sintoma neurológico tem muito mais probabilidade de ter uma causa sensorial ocular de nistagmo do que uma causa neurológica. No entanto, apesar de cair em vários grupos amplos, as etiologias do nistagmo infantil são muitas e variadas (ver tabela 1), tornando o trabalho de diagnóstico um desafio. É melhor descrito aos pacientes e famílias como um processo em que será feita uma avaliação lógica por etapas. Apesar dos melhores esforços, cerca de 4% dos pacientes terão uma causa desconhecida de nistagmo infantil, e outros 10% serão agrupados como nistagmo motor ou idiopático, um diagnóstico de exclusão que, no entanto, tem um bom prognóstico para visão estável, próxima da normal.

Oftalmologistas pediátricos e especialistas em doenças oftalmológicas genéticas têm interesse em desenvolver um algoritmo para a avaliação destes pacientes. A classificação CEMAS do nistagmo (2), embora útil para categorizar as formas de onda do nistagmo, não tem sido comprovadamente útil no diagnóstico das etiologias. Como a nistagmografia não está rotineiramente disponível nos consultórios de oftalmologia pediátrica, e como a utilidade de tais registros para diagnóstico em uma grande amostra clínica não foi estudada, esta seria uma área fértil para futuras pesquisas. Um estudo comparando o nistagmo de pacientes com albinismo e pacientes relacionados à FRMD7 descobriu que, embora houvesse diferenças de grupo, as diferenças entre os indivíduos não eram diagnósticas (25). Em nossa população estudada encontramos essencialmente o mesmo fenômeno (Figura 8). Por exemplo, o nistagmo itinerante estava sobre-representado na ACV, mas também foi encontrado em muitos outros distúrbios. Embora a forma de onda nistagmo não seja atualmente útil no diagnóstico para a maioria dos profissionais, muitos outros recursos tecnológicos e genéticos moleculares atuais são.

Consideramos útil pensar no diagnóstico diferencial do nistagmo infantil dividindo-o primeiro em 3 categorias amplas: Causas neurológicas, causas relacionadas à visão/Ocular e causas do distúrbio oculomotor/movimento dos olhos. Para a brevidade, referimo-nos a estes grupos como os grupos Neurológico, Ocular e Motor. O primeiro ponto de divisão é baseado no nascimento do paciente e na sua história familiar, crescimento e desenvolvimento. Se não houver história familiar relevante, e se houver sinais de problemas neurológicos, uma ressonância magnética cerebral é o primeiro teste. Se não houver história familiar relevante e não houver sinais neurológicos, os resultados de um exame oftalmológico pediátrico completo são usados para direcionar testes auxiliares, sendo que os testes mais prováveis são pedidos primeiro. A visão é muito pobre e acompanhada de hipermetropia elevada? Este exame se encaixa melhor no LCA e nos testes genéticos moleculares seriam encomendados primeiro. Existem defeitos de transiluminação da íris? O TCO Macula pode ser obtido, ou se a criança for muito jovem, podem ser considerados testes genéticos moleculares para albinismo, especialmente se a criança tiver hematomas ou hemorragias fáceis, e/ou se a família usaria a informação para planejamento familiar. A TOC realizada à mão é especialmente útil em bebês pequenos, nos quais pode ser realizada enquanto acordados (28), ou em bebês pequenos, pode ser realizada sob anestesia. A pupila é ectópica ou oval? O teste PAX6 deve ser considerado. Se não houver resultados óbvios para dirigir o teste, o ERG é muitas vezes o melhor primeiro teste. Este teste pode dividir as causas amplamente em distrofias genéticas da retina versus todas as outras (neurológica, anatômica, motora).

Asymmetric VEP tem sido relatado como sendo uma característica específica do albinismo. Isto é devido ao cruzamento anômalo do quiasma óptico das fibras levando a um potencial maior no córtex visual contralateral. A assimetria entre os potenciais varia de acordo com a idade, bem como com o paciente (29). Na era molecular, encontramos um VEP muito mais difícil de interpretar do que outros testes disponíveis. Por essa razão, não incorporamos o VEP em nosso algoritmo, entretanto, alguns profissionais que são muito experientes em seu uso com pacientes albinistas podem optar por incorporá-lo em seu trabalho pessoal para pacientes nistagênicos infantis. A Figura 9 representa um possível algoritmo, que é uma modificação de um fluxograma submetido à American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

O primeiro passo é sempre um exame oftalmológico pediátrico completo, incluindo a refração cicloplégica com suspeita de, e o uso de técnicas necessárias para detectar erros de refração muito altos. Um erro refractivo muito elevado só por si pode causar nistagmo (geralmente maior do que -15D miopia ou +10D hipermetropia) e pode ser facilmente perdido num bebé agitado sem uma retinoscopia cicloplégica muito cuidadosa. Se o reflexo da retinoscopia parece ser plano, ou seja, sem movimento com a distância de trabalho habitual, lentes altas mais e altas menos (-10, +10 etc.) devem ser usadas para avaliar se um desses reflexos faz com que o reflexo se mova, significando erro refractivo extremamente alto.

Nistagmo de qualquer tipo e em qualquer direção pode ser encaminhado para oftalmologistas pediátricos e especialistas em doenças oftalmológicas genéticas. Dois pacientes da nossa série tinham nistagmo fino, assimétrico e cintilante, típico dos spasmus nutans. O Spasmus nutans é definido como um nistagmo benigno autolimitado da infância, muitas vezes pensado como estando relacionado com a imaturidade neurológica. Este tipo de nistagmo também pode estar presente em tumores cerebrais infantis, por isso os médicos estão muito conscientes do risco de perder uma lesão que pode ser vista na ressonância magnética. Mas embora este padrão de nistagmo seja típico dos spasmus nutans, ou, mais sinistramente, dos tumores diencefálicos ou do quiasma óptico, ele não é específico para essas doenças. Se a ressonância magnética for negativa, mais trabalho deve ser explorado. Vários pacientes da nossa série tiveram um atraso de anos entre a obtenção de uma ressonância magnética negativa e o recebimento de um exame oftalmológico completo. De interesse, os dois pacientes com diagnóstico inicial de spasmus nutans em nossa série tiveram ambos um ERG eletronegativo com diagnóstico final de CSNB devido ao CACNA1F em um paciente e TRPM1 em outro. Nenhum destes pacientes queixou-se de cegueira nocturna e ambos tiveram diminuição do nistagmo ao longo do tempo, embora este ainda persistisse no início da adolescência. Sabe-se que o nistagmo é resolvido em alguns pacientes com CSNB. Há muitos relatos na literatura sobre o nistagmo dos espasmos nutanos, sendo este causado por distrofias da retina (30,31), e até mesmo um excelente artigo intitulado “A eletroretinografia é necessária para o trabalho dos espasmos nutanos” devido a estes diagnósticos (32). Ainda assim, muitos pacientes com “spasmus nutans” podem nunca ter um exame completo se a sua visão estiver próxima do normal e o nistagmo se resolver, e porque muitos pacientes com “spasmus nutans” têm manifestações muito proteãs das suas mutações genéticas, é possível que muitos mais pacientes com “spasmus nutans” tenham “spasmus nutans” do que sabemos.

Estes casos demonstram que uma RM normal ou negativa numa criança com nistagmo nunca deve ser o último passo – o exame oftalmológico deve seguir uma RM negativa. Da mesma forma, se for realizado um trabalho oftalmológico e houver um diagnóstico ocular, se houver alterações, ou se o diagnóstico não se encaixar no quadro clínico, a RM deve ser realizada mesmo assim. Temos visto um paciente com ERG clássico de onda negativa e nistagmo e acuidade visual consistente com o CSNB que mais tarde começou a perder a visão. Uma ressonância magnética revelou um tumor cerebral na linha média. Embora invulgar, alguns pacientes terão duas perturbações. A perspicácia clínica desempenha um papel importante no trabalho destes pacientes complexos.

Deve ser feito um exame cuidadoso com lâmpada de fenda para examinar os irides para transiluminação, que podem ser vistos no albinismo, aniridia e doença PAX6 sem aniridia completa, todos associados com hipoplasia foveal e nistagmo. A doença PAX6 pode se apresentar com aniridia completa ou com catarata, íris elipsóide ou outras anomalias leves do íris (33,34). Os pacientes com síndrome de Waardenburg também podem apresentar transiluminação da íris e possivelmente também hipoplasia foveal e nistagmo; um paciente na nossa categoria de displasia foveal tem síndrome de Waardenburg com mutação MITF e hipoplasia foveal. Há um relato na literatura de um paciente de Waardenburg com mutação MITF e nistagmo que os autores atribuem à herança digênica com uma mutação OCA1 (35), porém é mais provável que a síndrome de Waardenburg sozinha possa estar associada à hipoplasia foveal e nistagmo, já que a MITF está na cascata de pigmentação. Mais estudos sobre isto são necessários. Foi relatada uma condição chamada FHONDA, que é hipoplasia foveal sem diminuição da pigmentação (36,37). Nós incluímos o gene para FHONDA em nosso painel genético de albinismo. Fotografias com lâmpadas de fenda feitas especificamente para capturar a transiluminação da íris podem demonstrar defeitos que não eram visíveis na lâmpada de fenda em uma criança jovem, em movimento. Nódulos de Lisch ou outras anomalias da íris podem oferecer pistas para tumores e síndromes associadas ao nistagmo, tais como neurofibromatose. Outra parte importante do exame da lâmpada-de-fenda é visualizar o vítreo anterior sob alta ampliação e avaliar a presença ou ausência de células. A vitrite pode ser uma condição imunológica primária, ou pode ser secundária a algumas, mas não a todas, degenerações da retina de início pediátrico (38).

A descoberta do FRMD7 como gene “motor” do nistagmo é fascinante e a função deste gene e da proteína deve abrir o caminho para uma melhor compreensão dos mecanismos por detrás do nistagmo e dos alvos do tratamento (39). Da mesma forma, embora a síndrome de Down seja há muito conhecida como predisposição para o nistagmo, só recentemente foram estudadas e relatadas as aberrações oculares ou neurológicas responsáveis pelo nistagmo em pacientes com trissomia do cromossomo 21 (40).

Em nosso estudo, como em outros estudos de nistagmo infantil, há mais homens afetados do que mulheres. Isto provavelmente representa a importância de doenças ligadas ao X, como o Albinismo XL, VEFR XL, PRFV XL e FRMD7.

O exame do Fundus é vital e muitas vezes detém a chave para o diagnóstico. Tal como no exame com lâmpada de fenda, se uma criança não for capaz de cooperar plenamente, pode ser mais fácil obter uma fotografia rápida do fundo do que obter uma visão completa com o oftalmoscópio indirecto. A retina deve ser examinada para a pigmentação tipo espícula óssea na periferia observada em vários tipos de retinite pigmentosa (no entanto, esta não está normalmente presente na primeira infância, mesmo que se desenvolva com o passar do tempo), pigmento numular ou arteríolas estreitas. A mácula deve ser examinada para detectar alterações pigmentares, e a fóvea para embotamento, ou para ausência, como é visto na hipoplasia foveal. Na sua forma mais severa, os vasos podem passar directamente sobre a área que deveria ser a fóvea. A TOC revolucionou nossa capacidade de diagnosticar duas causas de nistagmo: hipoplasia foveal e edema macular cistóide (EMC). A hipoplasia foveal pode ser vista em diversas condições e é muito comumente associada ao nistagmo. A EMC é muito menos comumente uma causa de nistagmo, porém se for grave e de início precoce, como é visto em alguns casos de Usher Tipo 1, ou se não for verdadeira EMC, mas os cistos fetais vistos em retinosquise juvenil ligada ao X com um início precoce grave, o nistagmo pode estar presente.

Está claro que pacientes com um exame de retina anormal devem ter ERG, TOC ou testes genéticos para distúrbios da retina. O outro grupo de pacientes que precisam deste exame, paradoxalmente, são aqueles com retina de aspecto completamente normal. Muitos tipos de LCA, lipofuscinose ceróide neuronal, CSNB, acromatopsia e outros distúrbios não apresentam sinais de retina na fundoscopia no início da vida.

Hipoplasia do nervo óptico é bastante comum. Tem sido encontrada mais comum em descendentes de mães muito jovens com sua primeira gravidez (41). Se for leve e sutil, a TOC do nervo óptico pode ser útil para confirmar o tamanho do disco e a espessura da camada de fibra nervosa da retina. Se houver suspeita, a RM do cérebro deve ser realizada para avaliar a hipófise e o septo pelúcido. Se os nervos estiverem pálidos, pode ter havido insulto pré ou peri-natal causando atrofia óptica, que pode ser confirmada com a RM. Isto também pode estar associado com nascimento extremamente prematuro.

Uma história familiar cuidadosa, especialmente perguntar sobre membros da família com visão deficiente que desenvolveram sinais neurológicos, doença renal ou outros achados associados devem ser tomados. A história do paciente também é importante, mesmo que sejam muito jovens. O nascimento prematuro, especialmente a prematuridade extrema de 28 semanas ou menos, pode estar associado a seqüelas de retinopatia de prematuridade, anormalidades da fóvea e mácula e seqüelas neurológicas. Várias crianças com nascimento muito precoce estão em nossa série espalhadas entre as categorias displasia foveal, neurológica e multifatorial, demonstrando quão complexa a etiologia pode ser.

Gráficos de crescimento para altura, peso e circunferência da cabeça devem ser obtidos junto ao médico da atenção primária, bem como as idades em que as crianças atingiram marcos de desenvolvimento. Observe a criança caminhar pela sala, alcançar os brinquedos, sentar-se sem ajuda. Qualquer desvio nestes parâmetros neurológicos deve sugerir a utilidade de uma ressonância magnética.

Os resultados do exame oftalmológico pediátrico, bem como o histórico, devem orientar a próxima etapa do trabalho. Se houver anomalias do nervo óptico, uma RM pode ser a primeira etapa apropriada. No entanto, pacientes com albinismo e distúrbios relacionados ao PAX6 frequentemente têm nervos ópticos pequenos, cinzentos ou anormais. Para poupá-los a uma RM desnecessária, a busca de iluminação trans da íris e de hipoplasia foveal deve ser ávida. A TOC de mão está agora disponível e, embora seja difícil de obter numa criança acordada, pode ser feita mais rapidamente sob anestesia do que com uma RM. Outra opção é considerar testes genéticos para albinismo ou PAX6 muito cedo se houver sinais de que a íris e a fóvea não são normais, mas não é possível obter a TOC e a lâmpada de fenda definitiva. Nesses casos, se 2 doenças definitivas causadoras de mutações forem encontradas em um gene de albinismo conhecido, ou se uma mutação definitiva for encontrada em PAX6, pode ser desnecessário mais trabalho.

Em uma criança com nistagmo, especialmente se a criança estiver viajando com visão muito ruim e sem outras anormalidades oculares, o diagnóstico mais provável é a Amaurose Congênita Leber. Um eletroretinograma não registrável pode fazer o diagnóstico desta categoria, porém não pode especificar qual dos 19 genes conhecidos a está causando. Foram realizados com sucesso ensaios clínicos de substituição do gene subretinal por um tipo de ACV, associado à RPE65, e pacientes com mutações neste gene podem se beneficiar do tratamento (42,43,44). Além disso, é possível que os pais façam fertilização in vitro (FIV) com testes genéticos pré-implantação para futuras crianças se conhecerem as mutações no seu filho afetado. Como os testes genéticos para ACV são agora padrão e comercialmente disponíveis, um diagnóstico genético molecular é o mais preciso para essas crianças. Além disso, o ERG numa criança acordada é um desafio tanto para os pais como para a criança (e para quem quer que realize o ERG) enquanto faz o ERG sob anestesia acarreta riscos de anestesia. Se o teste genético não for diagnóstico, o algoritmo reflete de volta ao ERG, uma vez que isso pode proporcionar uma surpresa, como um padrão mais sugestivo de CSNB ou acromatopsia do que o LCA, que pode orientar outros testes genéticos. Há provavelmente mais do que 19 genes conhecidos para a LCA, uma vez que alguns pacientes típicos ainda não têm mutações encontradas; a esses pacientes pode ser oferecido o registro em um protocolo de pesquisa projetado para encontrar esses genes desconhecidos.

Um outro benefício dos testes genéticos moleculares em crianças com diagnóstico clínico de LCA, antes ou depois do ERG, é o prognóstico de insuficiência renal. A síndrome de Senior-Loken, ou nefronophthis no cenário de degeneração da retina, costumava ser uma caixa negra sem forma de saber quais pacientes com ACV estavam em risco. Sabemos agora que as mutações nos genes da PCH NP podem causar ACL sozinhas, ACL com insuficiência renal, ou insuficiência renal com retinite pigmentosa de início posterior (45,46). A identificação precoce desses pacientes pode levá-los a provedores renais antes que ocorra insuficiência renal.

Em nossa série, mesmo quando a RM foi o primeiro teste correto, às vezes não foi o primeiro teste mais útil. Quatro crianças em duas famílias não relacionadas apresentaram nistagmo, marcha atáxica, atraso no desenvolvimento e atraso na fala aos seus médicos de atendimento primário. Estas crianças fizeram exames de ressonância magnética que foram lidos como normais. Vários anos depois, foram encaminhadas para avaliação de doenças oftalmológicas genéticas e o ERG foi realizado para indicação de nistagmo e cegueira noturna. Os eletrodotroscopiados eram notavelmente anormais. Isso combinado com seus outros sintomas e sinais colocou a síndrome de Joubert no diagnóstico diferencial, e o painel de seqüenciamento do exoma da retina revelou 2 mutações em um gene conhecido por causar a síndrome de Joubert em cada família. Após estes diagnósticos de ERG e genética molecular, pedimos que as varreduras fossem relidas e um sinal de “dente molar” foi notado em uma criança de cada família. Este é mais um exemplo de porque crianças com nistagmo infantil merecem uma avaliação oftalmológica pediátrica completa no início da vida, com um exame completo, mesmo que sinais neurológicos também estejam presentes.

Um ponto fraco do nosso estudo é que os pacientes com causa neurológica para nistagmo infantil podem não ter sido atendidos porque esses pacientes foram encaminhados para serviços de oftalmologia pediátrica ou doenças oftalmológicas genéticas. Pode haver outros pacientes que apresentam o nistagmo sozinho em outros lugares, têm uma RM com uma anormalidade diagnóstica encontrada para seu nistagmo, e nunca são encaminhados. Isso é possível e seria interessante ver um estudo de diagnósticos de nistagmo infantil em crianças se apresentando a outros tipos de médicos para fazer uma comparação. Seria necessário, no entanto, incluir apenas pacientes com um exame completo. Quanto mais pacientes sem um workup completo em uma série, maior a porcentagem da categoria “motora” ou idiopática. Por exemplo, um estudo de 62 pacientes com nistagmo numa escola para cegos na Suécia descobriu que cerca de 43 tinham uma condição subjacente óbvia, e de 19 com “nistagmo congénito” isolado como o seu único diagnóstico; após o treino 2 tinham albinismo, 4 hipoplasia foveal aparentemente isolada, 3 acromatopsia, 1 distrofia do cone da haste, e 1 miopia alta (47). Em um trabalho de Fu et al. (3), a acuidade visual em 214 pacientes com Síndrome do Nistagmo Infantil foi avaliada. Concluiu-se que a acuidade visual correlacionada com a etiologia subjacente do nistagmo, que foi colhida dos prontuários como sendo INS idiopática em 84, albinismo em 71, ONH em 23, distúrbio congênito da retina em 36 (incluindo acromatopsia/cone azul monocromia em 13), LCA em 8, degeneração da haste do cone ou cone em 9. Hipoplasia foveal foi diagnosticada em 6. Assim, uma série semelhante em tamanho ao nosso, o diagnóstico mais comum foi o idiopático, semelhante à nossa classificação “motora”. O Nistagmo Idiopático Congênito (NIC), equivalente ao nosso “nistagmo motor” e Nistagmo Infantil Idiopático, pode ser herdado como um distúrbio autossômico dominante, recessivo ou ligado ao X, mas como o único gene conhecido até o momento é o FRMD7, ainda deve ser um diagnóstico de exclusão para a maioria dos pacientes (48). Sem um exame padrão, entretanto, não se pode ter certeza de quantos pacientes desta categoria têm outro diagnóstico mais específico.

Muitos pacientes de nossa série que têm um diagnóstico neurológico subjacente foram primeiramente vistos por neurologistas, foram diagnosticados com RM e, em seguida, encaminhados para avaliação oftalmológica pediátrica por causa do entendimento de que o nistagmo pode estar afetando sua visão ou pode ser um sinal de problemas de visão, além da causa primária do nistagmo. Apesar desse padrão de referência, apenas 2% dos pacientes desta série tinham nistagmo devido a uma causa puramente neurológica.