Discussão
Este é o maior estudo independente para comparar a incidência de tosse com as ACEIs estabelecidas e o ARA losartan. Os pacientes foram os tratados na prática geral “diária”. Pensa-se que os fatores predisponentes para a tosse ACEI incluem idade, sexo (mulheres), medicação concomitante, duração da terapia, estado tabágico, disfunção pulmonar e infecção respiratória viral. O início da tosse por ICEA é relatado nas primeiras 8 semanas de tratamento em 90% dos casos e geralmente desaparece dentro de 1 semana após a retirada. Foi, portanto, decidido que os relatos de tosse que ocorrem após 7 dias (para excluir possíveis sintomas de “transferência” de uma terapia ACEI imediatamente) e dentro de 60 dias eram mais prováveis de incluir casos devido aos medicamentos do estudo. Quando se analisou os primeiros relatos durante os dias 8 a 60, a tosse foi significativamente mais frequente com as três ACEIs, em comparação com o losartan. Estes dados, juntamente com os dados de acompanhamento dos pacientes que interromperam a tosse com losartan, sugerem fortemente que a maioria dos relatos de tosse com losartan se deveu a um efeito de “carry-over” da terapia com a ECAI anterior.
Um mil quatrocentos e dezoito (9,8%) da coorte de losartan tiveram a tosse com ACEI relatada com a indicação para prescrição. Isto subestima a verdadeira prevalência porque os médicos de família não foram especificamente aconselhados a relatar a intolerância à IACS. Apenas 6,6% destes pacientes passaram a ter tosse com losartan. A grande maioria dos pacientes (93,4%) com tosse ACEI conhecida, portanto não desenvolveu tosse com losartan.
Este estudo demonstra um problema encontrado em estudos de coorte observacionais seqüenciais nos quais drogas de uma classe semelhante são preferencialmente prescritas a pacientes que experimentaram eventos adversos com drogas anteriores, a chamada “canalização”. Muitas vezes pode ser difícil quantificar até que ponto a canalização afeta os estudos, mas neste estudo sabemos que 86% dos pacientes que descontinuaram o losartan devido à tosse para os quais os questionários tinham sido completados tinham tido tosse anteriormente com ACEIs. De novo a tosse ocorreu com losartan (13 dos casos de tosse que resultaram na interrupção da terapia), mas os relatos foram incomuns. 43% dos pacientes que relataram tosse durante o tratamento com losartan interromperam o medicamento por este motivo. Se a tosse nestes pacientes foi devida a um efeito de “transferência” de sintomas anteriores da terapia com ACEI pode ter eventualmente resolvido com o uso continuado do losartan. Nesses casos, o rechaço com o medicamento após um período de washout deve ser de valor.
A taxa de notificação de tosse com enalapril foi muito inferior à do lisinopril e do perindopril, mas não há nenhuma razão específica para que a incidência de tosse aumente a cada ICEA sucessiva. O amplo reconhecimento da tosse como um efeito colateral das ACEI no final da década de 1980 pode ter afetado a taxa de notificação nos dois estudos (lisinopril e perindopril) realizados após este período. Este pode ser um exemplo de preconceito publicitário que afecta a taxa de notificação. Os doentes podem ser preferencialmente receitados primeiro a um ACEI mais antigo e depois transferidos para um agente mais novo se desenvolverem tosse. Isto também pode explicar o aumento da taxa de tosse com os agentes mais novos.
O relato de tosse ocorreu em intervalos de duas semanas e mensais para todos os quatro medicamentos, o que reflete as datas de entrada nos registros médicos pelos GPs (data de revisão do paciente) em vez das datas reais de início dos sintomas. Tal efeito pode ser ainda mais marcado com bases de dados informatizadas da clínica geral que têm uma “data padrão” automática (data de entrada) para facilidade de utilização ao introduzir os detalhes da consulta. O relato de pico de sintomas é susceptível de afectar os resultados da análise da fase temporal para períodos de observação inferiores a 1 mês. Comparamos relatórios de tosse entre 8 e 60 dias com todos os quatro medicamentos. Qualquer viés de relato teria afetado todos os medicamentos de forma semelhante e não deveria ter influenciado a comparação.
Este é um grande estudo conduzido independentemente comparando a incidência de tosse com três ACEIs estabelecidas e o ARA losartan, usado na prática geral. A maioria dos relatos de tosse associada a losartan pode ser explicada como resultado de um efeito “carry-over”. Depois de minimizar a “transferência”, excluindo os relatos de tosse nos primeiros sete dias de tratamento, a incidência de tosse com losartan foi significativamente menor do que com as ACEIs durante os primeiros 60 dias de tratamento. A maioria dos pacientes que eram intolerantes às ICEA devido à tosse não relatou tosse com losartan. A importância do ‘carry-over’ e outros fatores de confusão associados a estudos de coorte observacionais seqüenciais são discutidos.