Introdução
Disfunção Renal (DR) é um achado comum na insuficiência cardíaca (IC) e surgiu como um dos mais potentes indicadores prognósticos nestes pacientes.1,2 Entretanto, existem vários mecanismos diferentes capazes de iniciar uma redução na taxa de filtração glomerular (TFG) na IC, e o mecanismo subjacente à redução da TFG provavelmente tem implicações prognósticas e terapêuticas importantes.3-6 Infelizmente, houve progresso limitado com relação à diferenciação desses potenciais subtipos mecanicistas de DR.
Perspectiva Clínica sobre p 239
A razão uréia sanguínea nitrogênio/creatinina (BUN/Cr) tem sido amplamente utilizada na medicina clínica para a diferenciação da DR pré-renal da doença parenquimatosa renal intrínseca.7 A capacidade discriminatória do BUN/Cr é baseada nos mecanismos intrarrenais que regem o manuseio da uréia tubular. No cenário de um estressor prerrenal, como a desidratação, a ativação neuro-hormonal renal significativa (ou seja, aumento da vasopressina, atividade nervosa simpática renal e o eixo renina-angiotensina-aldosterona) causa uma reabsorção desproporcional da uréia em comparação com a da creatinina.8-11 Da mesma forma, a DR induzida por IC também tem sido tradicionalmente classificada como uma forma pré-renal de DR, e a ativação neuro-hormonal renal é hipotética para representar um importante contribuinte mecanicista para a gênese dessa forma de DR.12 Como tal, a mesma fisiologia que permite ao BUN/Cr diferenciar a doença renal crônica intrínseca da desidratação também deve se aplicar à diferenciação da DR induzida por IC. Notavelmente, temos relatado recentemente que o BUN/Cr pode diferenciar subgrupos clinicamente importantes de DR como evidenciado pelo achado de que essencialmente todo o risco de mortalidade atribuível à DR está confinado aos pacientes com DR elevada UN/BUN/Cr.4
Dado que a maioria das formas pré-renais de DR são reversíveis se o tratamento apropriado for instituído, é plausível que algumas formas de DR induzida por IC também serão reversíveis. O fato de que a melhora da função renal (IRF) parece ocorrer em até 30% dos pacientes com IC agudamente descompensada com seu retorno à compensação apóia essa possibilidade.13,14 Dado que um BUN/Cr elevado está freqüentemente associado à fisiologia prerrenal reversível, nós colocamos a hipótese de que um BUN/Cr elevado de admissão identificaria pacientes com IC induzida por IC reversível que melhorariam com o tratamento de sua IC descompensada. Entretanto, como a IC é transitória na maioria dos pacientes, também levantamos a hipótese de que, apesar dessa reversibilidade potencial, a DR, no contexto de um BUN/Cr elevado, ainda estaria associada à piora da sobrevida.13,14 O objetivo principal deste estudo foi determinar se o BUN/Cr de base poderia identificar pacientes com DR reversível e validar, na mesma população, nossas observações anteriores de que o DR no estabelecimento de um BUN/Cr elevado está associado a uma sobrevida substancialmente piorada.
Métodos
Interiores consecutivos de 2004 a 2009 aos serviços de cardiologia e medicina interna do Hospital da Universidade da Pensilvânia com diagnóstico de alta primária de IC congestiva foram revistos. A inclusão requereu um nível de peptídeo natriurético tipo B de admissão de >100 pg/mL em 24 horas após a admissão, um tempo de permanência de 3 a 14 dias e disponibilidade de creatinina sérica e níveis de BUN. Havia 7 pacientes disponíveis sem níveis séricos de BUN na admissão que preenchiam todos os outros critérios de inclusão, sendo que o número de pacientes desta coorte foi ligeiramente menor do que o da coorte dos pais da qual ela derivou.13 Foram excluídos os pacientes em terapia de substituição renal ou aqueles admitidos em serviços de cardiologia intervencionista (para não confundir a nefropatia de contraste). No caso de internações múltiplas para um único paciente, a primeira admissão foi retida. A função renal pósalta foi determinada no subconjunto de pacientes com dados disponíveis, conforme descrito anteriormente.13
FGRF estimada (eGFR) foi calculada usando a dieta modificada de 4 variáveis e a equação de doença renal.15 A menos que observado o contrário, a TFRF foi definida como um aumento de ≥20% a qualquer momento durante a internação e piora da função renal (FRR) após a alta para o valor ambulatorial, consistente com estudos de FIR e FRR previamente publicados.3,5,6,13,14,16,17 A mortalidade por todas as causas foi determinada através do índice de mortalidade previdenciária.18 As doses de diuréticos em laço foram convertidas em equivalentes de furosemida com 1 mg de bumetanida =20 mg de torsemida =80 mg de furosemida para diuréticos orais, e 1 mg de bumetanida =20 mg de torsemida =40 mg de furosemida para diuréticos intravenosos. O estudo foi aprovado pela comissão de revisão institucional do Hospital da Universidade da Pensilvânia.
Análise estatística
O objetivo principal desta análise foi avaliar a associação entre BUN/Cr de admissão e IRF durante o tratamento da IC aguda descompensada. Para os fins da análise primária e a menos que especificado em contrário, o BUN/Cr foi tratado como uma covariada contínua. Os valores relatados são média±SD, mediana (percentil 25-75) e percentual. O teste t de Student independente ou o teste de Wilcoxon rank-sum foi usado para comparar variáveis contínuas. O Pearson χ2 foi utilizado para avaliar associações entre as variáveis categóricas. Os coeficientes de correlação de Spearman foram usados para examinar a dependência estatística entre 2 variáveis. Para facilitar a interpretabilidade da estatística descritiva relativa ao BUN/Cr, esta variável foi dicotomizada como ≥20 ou <20 (de acordo com a prática clínica comum) para estas análises. A análise de regressão logística multivariável foi realizada para estimar a associação entre BUN/Cr e IRF após ajuste para potenciais confundidores. As covariáveis candidatas para os modelos multivariados foram obtidas através do rastreamento de características clínicas para uma associação com o IRF em P≤0.2.13 Utilizando a eliminação regressiva, qualquer covariada cuja remoção resultou em uma mudança na odds ratio (OR) para BUN/Cr >10% foi retida no modelo final. Adicionalmente, qualquer variável candidata associada ao IRF com P<0,05 foi retida no modelo, independentemente da sua influência sobre o OR. Covariates que tinham um P>0,2, mas uma base teórica para potencial confusão, foram forçados manualmente e subsequentemente retidos no modelo final. Além disso, os covariáveis associados à mortalidade em P≤0.2 também foram forçados manualmente (e retidos no) modelo final, para garantir que a relação entre BUN/Cr e IRF não fosse impulsionada pela maior gravidade da doença em pacientes com IRF ou com um BUN/Cr. elevado. Um total de 24 covariáveis foram incluídas no primeiro passo da construção do modelo, e 17 variáveis foram retidas no modelo final. Foram relatados ORs para cada 10 aumentos no BUN/Cr. A modelagem dos riscos proporcionais foi utilizada para avaliar o tempo de associação com a mortalidade por todas as causas. As covariáveis candidatas inscritas no modelo foram aquelas com associações univariadas com mortalidade por todas as causas P≤0.2 e a construção do modelo foi feita de forma análoga à descrita acima para os modelos de regressão logística. Os rácios de risco (FCs) também foram reportados como por 10 aumentos de BUN/Cr. Para examinar o efeito do BUN/Cr na associação entre eGFR e mortalidade, curvas de Kaplan-Meier para morte por qualquer causa foram traçadas para as 4 combinações de grupos entre pacientes com e sem um BUN/Cr elevado definido como BUN/Cr no quartil mais alto comparado com o quartil mais baixo (de acordo com estudos anteriores) e aqueles com e sem RD significativo (eGFR< 45 mL/min/1,73 m2).4 A significância estatística foi determinada com o teste de log-rank. As FCs específicas do estrato e os intervalos de confiança (ICs) de 95% foram derivados da modelagem proporcional dos perigos dos estratos individuais, e a significância das interações foi formalmente avaliada em modelos incorporando termos para o efeito principal da função renal, o efeito principal do BUN/Cr, e a interação entre essas variáveis. Análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), e a significância estatística foi definida como um valor de P de 2 lados <0.05, com exceção dos testes de interação onde a significância foi definida como um valor de P <0.1.
Resultados
Overall, 896 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Trinta e um por cento da população (n=278) apresentou IRF durante a internação, com uma melhora média de 43,7±27,2% na taxa de filtração glomerular (eGFR) nesses pacientes. O restante da coorte experimentou uma melhora média na taxa de filtração glomerular (FIR) desde a admissão até a maior taxa de filtração glomerular durante a internação de apenas 5,3±6,7%. Uma descrição detalhada das características basais, influência do tratamento e prognóstico associado à FIR foi previamente descrita.13
A média de BUN/Cr basal na coorte foi de 18,6±7,7 com valor mediano de 17 e intervalo interquartílico de 13,3 a 22,2. O BUN/Cr basal demonstrou correlações muito fracas tanto com a creatinina sérica de admissão (r=0,071; P=0,03) quanto com a taxa de filtração glomerular (r=0,18; P<0,001). As características básicas dos pacientes com e sem BUN/Cr ≥20 são mostradas na Tabela 1. Notavelmente, os pacientes com um BUN/Cr elevado eram mais propensos a serem brancos, mais velhos e a terem uma causa isquêmica para sua IC. Marcadores de congestão venosa foram mais prevalentes em pacientes com um BUN/Cr elevado, incluindo pressão venosa jugular elevada e presença de edema periférico. Além disso, o grupo BUN/Cr elevado tinha múltiplos índices basais consistentes com maior gravidade da doença de IC, incluindo menor taxa de filtração glomerular basal, sódio sérico, hemoglobina e pressão arterial sistólica, e um peptídeo natriurético tipo B mais alto.
Figure 1. Incidência de melhora na função renal durante a hospitalização com uma relação de base de nitrogênio/creatinina (BUN/Cr) progressivamente mais elevada de uréia no sangue. IRF indica melhora na função renal. IRF definido como uma melhoria de ≥20% na taxa de filtração glomerular. Teste de tendência P<0,001,
Na população geral, a UNA/Cr aumentou em média 16,6±40,2% desde a admissão até a alta (P<0,001). Curiosamente, não houve diferença significativa no grau de aumento do BUN/Cr entre os pacientes que preencheram os critérios de IRF na alta em comparação com aqueles que não o fizeram (14,7±39,5% versus 17,0±40,3% de aumento; P=0,50). Esta falta de diferença parece ser motivada predominantemente pelo fato de que os pacientes com IRF tiveram uma melhora relativamente maior na creatinina sérica (melhora de 25,0%) em comparação com sua melhora no BUN (melhora de 13,8%), levando a uma piora líquida na razão.
Baseline BUN/Cr e Função Renal Pós-Descarga
Baseline BUN/Cr, RD e Mortalidade
Quarenta e quatro por cento da população morreu durante um seguimento mediano de 2,6 anos. O BUN/Cr de linha de base foi significativamente associado ao aumento da mortalidade nesta população (FC, 1,8 por 10; IC 95%, 1,6-2,0; P<0,001), uma associação que persistiu quando ajustada para eGFR de linha de base (Tabela 3). O ajuste para as características da linha de base, condições médicas crônicas, uso de medicamentos e dados laboratoriais de admissão não eliminou a associação independente do aumento de BUN/Cr com a mortalidade (Tabela 3). A taxa de filtração glomerular de admissão também foi significativamente associada à mortalidade (FC, 1,1 por 10 ml/min por 1,73 m2 de redução na taxa de filtração glomerular; IC 95%, 1,1-1,2; P<0,001), uma associação que persistiu após o ajuste para a taxa de filtração glomerular de base (FC, 1.1 por 10 mL/min por 1,73 m2 de diminuição da taxa de filtração glomerular; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001) e características da linha de base (FC, 1,1 por 10 mL/min por 1,73 m2 de diminuição da taxa de filtração glomerular; 95% CI, 1,0-1,1; P=0,017). Consistente com nossos achados publicados anteriormente em outras populações, houve modificação significativa do efeito do BUN/Cr na associação entre a taxa de filtração glomerular e a mortalidade (p interação para variáveis contínuas =0,04).4 Notavelmente, em pacientes com BUN/Cr no quartil superior, o risco de morte associado com a taxa de filtração glomerular permaneceu significativo (FC, 1,2 por 10 ml/min por 1,73 m2 de diminuição na taxa de filtração glomerular; IC 95%, 1,1-1,3; P<0,001). Entretanto, em pacientes com BUN/Cr no quartil inferior, a taxa de filtração glomerular não estava mais associada à morte (FC, 1,0 por 10 ml/min por 1,73 m2 de diminuição da taxa de filtração glomerular; IC 95%, 0,97-1,1; P=0,25; p interação=0,029). Consistente com nossos achados publicados anteriormente, essa modificação de efeito foi reforçada pelo ajuste das características basais, incluindo idade, sexo, raça, hipertensão, doença arterial coronariana, peptídeo natriurético tipo B, sódio sérico, pressão arterial sistólica, freqüência cardíaca, dose diurética de loop e uso de inibidor da enzima conversora da angiotensina ou bloqueador do receptor da angiotensina (p interação para variáveis contínuas=0,016). Resultados similares foram observados quando a TFGE foi dicotomizada para pacientes com ou sem DR moderada a severa (TFGE ≤45 mL/min por 1,73 m2), onde o risco associado à DR foi substancial naqueles com BUN/Cr no quartil superior (FC, 2.2; IC 95%, 1,6-3,1; P<0,001) e indetectável naqueles com BUN/Cr no quartil inferior (FC, 1,2; IC 95%, 0,67-2,0; P=0,59; p interação =0,03) (Figura 2). Embora o risco de morte associado ao RD também diferisse entre aqueles com um BUN de admissão no quartil superior versus inferior (p interação =0,03).08), quando tanto a interação entre BUN/Cr de admissão e RD quanto a interação entre BUN/Cr de admissão e RD foram examinadas no mesmo modelo, apenas a interação entre BUN/Cr e RD permaneceu significativamente associada à mortalidade (p interação BUN/Cr×RD=0,03; p interação BUN×RD=0,26).
| Associação | HR (95% CI) | P |
|---|---|---|
| Desajustado | 1.8 (1.6-2.0) | <0.001 |
| Ajustado para admissão eGFR | 1.7 (1,5-1,9) | <0,001 |
| Ajustado para características de linha de base* | 1,3 (1,1-1,5) | 0,001 |
BUN/Cr foi analisado como um parâmetro contínuo e as FC são por 10 de aumento de BUN/Cr. BUN/Cr. indica razão nitrogênio uréia no sangue/criatividade; IC, intervalo de confiança; eGFR, taxa de filtração glomerular estimada; e FC, razão de perigo.
* Ajustado para idade, raça, hipertensão, diabetes mellitus, doença arterial coronária, fração de ejeção preservada, pressão arterial sistólica, freqüência cardíaca, dose de diurético de loop, inibidor da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores de angiotensina, β-bloqueadores, digoxina, tiazida e uso de espironolactona, soro de sódio, hemoglobina, nível de peptídeo natriurético tipo B, e eGFR de admissão.
Figure 2. Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier agrupadas pela razão nitrogênio uréico/ creatinina no sangue (BUN/Cr) e disfunção renal. eGFR indica taxa estimada de filtração glomerular. BUN/Cr dicotomizado como quartil superior vs. quartil inferior.
Discussão
O achado primário deste estudo é a forte associação entre um BUN/Cr de admissão elevada e uma melhora significativa na função renal durante o tratamento da IC descompensada aguda. Mesmo após o ajuste para comorbidades conhecidas pelo impacto da função renal, assim como medicamentos que influenciam a TFG, um BUN/Cr elevado na admissão continuou fortemente associado à IC. Entretanto, a IC observada após o tratamento padrão de IC descompensada foi freqüentemente transitória, e a DR no estabelecimento de um BUN/Cr elevado permaneceu fortemente associada à redução da sobrevida. Esses achados fornecem prova de conceito de que não apenas a identificação prospectiva de formas potencialmente reversíveis de DR pode ser possível, mas também que essa forma de DR parece representar, talvez, o fenótipo cardiorrenal de maior importância prognóstica na IC.
Uréia desempenha um papel fundamental e direto na homeostase de fluidos e sódio, processos rigorosamente regulados por sistemas neurohormonais.8,9,20,21 Como resultado, durante períodos de avidez de fluido e sódio, como esgotamento do volume intravascular ou IC, a taxa de excreção de uréia é reduzida fora da proporção da redução da taxa de filtração glomerular, levando, em última instância, a uma elevada taxa de BUN/Cr.10,22 Entretanto, com doença parenquimatosa renal intrínseca, o defeito primário que leva à DR é a perda irreversível do nefrónio e não a ativação neuro-hormonal. Como resultado, a taxa de depuração da uréia é reduzida paralelamente à taxa de filtração glomerular, resultando em um BUN/Cr.10,22 normal. Essa dissociação neurohormonalmente mediada entre a reabsorção de uréia e a filtração glomerular forma a base para a aplicação clínica generalizada do BUN/Cr. para a diferenciação da DR pré-renal da doença parenquimatosa renal intrínseca. Dado o papel-chave dos neurohormones na patogênese tanto da IC quanto das formas reversíveis de DR, esta fisiologia pode representar o fio comum que liga o achado de reversibilidade e o aumento do risco de morte.
Nós já relatamos anteriormente que a maioria dos pacientes que experimentam IRF durante o tratamento da IC descompensada tem, na verdade, recidiva pós-descarga da DR.13,14 Da mesma forma, na análise atual, constatamos que um BUN/Cr elevado de admissão também foi associado a um aumento da incidência de WRF pós-descarga, independente da eGFR de alta ou mudanças na eGFR durante a internação. Essas observações permitem alguma especulação sobre como o BUN/Cr poderia identificar uma forma de DR potencialmente reversível e também associada a um aumento significativo da mortalidade. Como os tratamentos de IC atualmente disponíveis não são capazes de aumentar a função renal para níveis supranormais, para que a melhora na função renal seja possível, a DR reversível deve estar presente na linha de base (com a patogênese mais provável sendo a DR induzida por IC grave). Dado que os pacientes com IRF provavelmente estavam mais doentes na linha de base e a melhora na gravidade da doença é em grande parte transitória, é compreensível como um BUN/Cr elevado poderia estar potencialmente associado com DR reversível, mas também piorou a sobrevida. Entretanto, também relatamos anteriormente que, nos poucos pacientes que mantêm FIR a longo prazo, pode realmente haver melhora da sobrevida associada à FIR.13 Embora novamente especulativa, esta observação levanta a possibilidade de que estratégias destinadas a induzir e manter a FIR possam potencialmente levar a melhores resultados. Marcadores, como o BUN/Cr, podem permitir a identificação prospectiva de pacientes com potencial para IRF, facilitando estudos intervencionistas que podem realmente provar ou refutar a causalidade dessas associações altamente complexas.
Apesar dos resultados promissores acima, o BUN/Cr é uma medida menos que ideal para o manuseio da uréia renal e é influenciado por fatores não-renais, como dieta e catabolismo protéico.23 Além disso, as estimativas da taxa de filtração glomerular baseadas em creatinina também têm limitações significativas secundárias a fatores como a dependência da creatinina sérica da massa muscular e da secreção tubular.24 Recentemente, vários novos biomarcadores renais, como a lipocalina associada à gelatina neutrofílica (NGAL), a N-acetil-β-D-glucosaminidase (NAG) e a molécula de lesão renal 1 (KIM-1), demonstraram alta especificidade na detecção de lesão renal aguda.25 Além disso, atualmente, o amplamente disponível marcador de filtração cistatina C oferece a vantagem de influência limitada da massa corporal magra e da secreção tubular. É razoável supor que, dados os fortes sinais demonstráveis através de uma métrica bruta, como o BUN/Cr, os biomarcadores renais acima mencionados podem fornecer capacidade discriminatória superior.
Limitações
Existem várias limitações que devem ser consideradas na interpretação desses resultados. Primeiro, dado o desenho retrospectivo do estudo, a causalidade é impossível de demonstrar e a confusão residual não pode ser excluída. Os médicos não foram cegos às medidas de função renal e, portanto, podem ter alterado as decisões de tratamento em resposta a esses dados. Além disso, dado que a metodologia comprovada para detectar e tratar de forma ótima a DR reversível nesta população não estava disponível para os médicos tratantes, é altamente provável que alguns pacientes com DR reversível possam ter sido refratários ao tratamento que receberam (ou possivelmente receberam tratamento que não levou à melhoria ou piora da função renal) e, portanto, não experimentaram IRF. Esta possibilidade pode ter levado a uma subestimação substancial da magnitude da associação entre BUN/Cr e DR reversível. Além disso, fatores não neurohormonais, como dieta e catabolismo proteico, que influenciam a reabsorção de uréia, podem ter introduzido potencial descontrolado de confusão. Dado o tempo de equilíbrio lento e fatores não renais que influenciam a creatinina sérica, a avaliação da FIR com base na taxa de filtração glomerular de creatinina pode também ter introduzido um viés. A análise da função renal pós-descarga tem um grande grau de dados ausentes, que provavelmente não são aleatórios e, portanto, podem ter um viés significativo inerente aos resultados. Como resultado das limitações acima, nossos achados devem ser considerados geradores de hipóteses e servir principalmente para iniciar uma investigação mais aprofundada.
Conclusões
Na configuração de IC descompensada, um BUN/Cr elevado identifica pacientes com probabilidade de experimentarem IRF, fornecendo prova de conceito de que a DR reversível pode ser uma entidade discernível. Entretanto, a melhora da função renal observada após o tratamento padrão de IC descompensada parece ser em grande parte transitória e, talvez como resultado, a DR no ajuste de um BUN/Cr elevado permanece fortemente associada à piora da sobrevida. Mais pesquisas para desenvolver metodologia para a ótima detecção e tratamento desses pacientes de alto risco são justificadas com o objetivo de facilitar a melhoria sustentada da função renal e potenciais resultados clínicos.
Fontes de financiamento
O estudo foi apoiado pelos números de bolsa 5T32HL007891, 5T32HL007843-15, e 1K23HL11486-01 do National Institutes of Health.
Disclosures
Nenhum.
Pés
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