Free Press

I. Transplante Rejeição do coração: O que todo médico precisa saber.

Como é o caso de todos os órgãos sólidos transplantados, o aloenxerto cardíaco está sujeito a rejeição imunomediada, uma vez que o sistema imunológico do receptor reconhece o coração doador como tecido estranho. Existem dois tipos genéricos de rejeição: rejeição celular (o tipo mais comum) e rejeição mediada por anticorpos.

Rejeição celular ocorre em 20% a 40% dos pacientes durante os primeiros seis meses pós-transplante e esporadicamente depois. É o tipo de rejeição tardia frequentemente observada acompanhando níveis advertidamente baixos de medicamentos imunossupressores ou após períodos de não cumprimento dos regimes medicamentosos pelo paciente, esta última uma situação que pode ser vista em associação com depressão, frequentemente em pacientes adolescentes.

É um processo mediado predominantemente por células T e está associado com infiltração de células mononucleares e necrose de miócitos cardíacos na biópsia endomiocárdica, que é o “padrão ouro” para o diagnóstico de rejeição celular. Ela pode estar associada à disfunção ventricular esquerda na forma de rigidez diastólica ou de insuficiência sistólica com queda da fração de ejeção do VE e conseqüente desenvolvimento de sinais e sintomas típicos de insuficiência cardíaca.

A rejeição aguda mediada por anticorpos tem sido reconhecida como uma entidade real nos últimos anos. Ela é mediada pelo desenvolvimento de anticorpos pelo receptor, freqüentemente direcionados aos antígenos HLA do doador, e frequentemente leva às mesmas conseqüências clínicas que a rejeição celular. Está também associada ao desenvolvimento posterior de vasculopatia aloentérica cardíaca (VAC).

II. Confirmação diagnóstica: Tem a certeza que o seu paciente tem rejeição cardíaca?

Não há critérios clínicos infalíveis para confirmar este diagnóstico. Um paciente com um transplante de coração que apresenta sinais e sintomas de insuficiência cardíaca deve ser considerado como tendo rejeição aguda até prova em contrário.

A. História Parte I: Reconhecimento do Padrão:

Nas fases iniciais da rejeição cardíaca, os sintomas podem ser vagos e inespecíficos, e incluir fadiga e mal-estar ou náusea. Mais tarde, o paciente de transplante cardíaco com rejeição aguda geralmente terá sintomas referentes e típicos do desenvolvimento da insuficiência cardíaca, incluindo dispnéia com esforço, ortopnéia, dispnéia paroxística noturna e edema.

Os sintomas podem incluir de forma proeminente desconforto abdominal no quadrante superior direito, isto devido ao estiramento da cápsula hepática em conseqüência de pressão venosa central elevada. O paciente frequentemente declara que está se sentindo semelhante ao que sentia antes do transplante.

Rejeição está ocasionalmente associada a arritmias atriais e os pacientes devem ser questionados quanto à ocorrência de palpitações ou tonturas e devem ser internados em um leito monitorado se forem internados no hospital. As arritmias não são diagnósticas de rejeição, mas devem aumentar a suspeita da sua ocorrência.

Os sinais físicos são geralmente aqueles compatíveis com a insuficiência cardíaca em qualquer paciente (ou seja, escamas pulmonares, veias cervicais distendidas, fígado aumentado/tenso, edema periférico). O desenvolvimento de pressão arterial inferior ao normal para o paciente (sem uma causa óbvia como desidratação) é um sinal particularmente sinistro. Taquicardia em repouso, geralmente na faixa de 90 a 110, é normal para o coração transplantado, mas aumentos acentuados a partir da linha de base têm o mesmo significado sinistro que a pressão arterial mais baixa.

B. História Parte 2: Prevalência:

Como observado acima, a rejeição celular aguda ocorre em 20% a 40% dos receptores de transplante cardíaco durante os primeiros seis meses pós-transplante. É um pouco mais frequente em receptoras do sexo feminino e é responsável por aproximadamente 12% das mortes durante o primeiro ano de pós-operatório. A rejeição celular pode ser conseqüência da não aderência a medicamentos, situação mais prevalente na população adolescente.

A prevalência de rejeição aguda mediada por anticorpos é menos clara, mas é muito mais comum em pacientes que foram “sensibilizados” aos antígenos HLA pré-transplante. Tais pacientes incluem aqueles que foram expostos a transfusões, muitas vezes no contexto de cirurgia cardíaca prévia, e também mulheres multiparosas. Há algumas evidências de que isso pode ocorrer após eventos de sensibilização pós-transplante, como transfusões ou mesmo vacinações.

C. História Parte 3: Diagnósticos concorrentes que podem imitar o Transplante Rejeição cardíaca.

Outras causas de insuficiência cardíaca devem ser consideradas no paciente pós-transplante. A presença de derrame pericárdico, especialmente comum no pós-operatório precoce, pode levar a tamponamento pericárdico e a maioria dos sinais e sintomas observados acima.

Pós-transplante posterior, o desenvolvimento de vasculopatia aloenxerótica pode levar a disfunção sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo (VE) e/ou do ventrículo direito (VD). Devido ao estado denervado do coração, os pacientes transplantados são incapazes de experimentar a sensação subjetiva de angina de peito, portanto a falta de dor torácica não exclui este diagnóstico. Ocasionalmente, complicações infecciosas, como citomegalovírus (CMV) e sepse bacteriana podem levar à inflamação e disfunção miocárdica, sendo outra consideração diagnóstica.

D. Achados do exame físico.

Os achados do exame físico da rejeição do aloenxerto cardíaco são os da insuficiência cardíaca. A pressão arterial pode ser inferior ao normal e a freqüência de pulso superior ao normal para o paciente. A febre é incomum. Em casos graves, pode haver sinais de baixo débito cardíaco, como obtundação mental e extremidades frias e úmidas.

E. Quais testes diagnósticos devem ser realizados?

Estudos laboratoriais transversais e estudos de imagem devem ser considerados para ajudar a confirmar o diagnóstico.

Que estudos laboratoriais (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como devem ser interpretados os resultados?

1a. “Padrão ouro”

O teste diagnóstico “padrão ouro” para rejeição de aloenxerto cardíaco é a biópsia endomiocárdica. Este procedimento invasivo é geralmente realizado em um laboratório de cateterismo cardíaco experiente e geralmente emprega a fluoroscopia e usa a abordagem jugular interna direita com um instrumento bioptômico especializado para recuperar três ou quatro amostras de miocárdio do septo ventricular direito.

Este procedimento é bastante seguro em mãos experientes e está associado apenas a complicações raras. Existe uma escala de graduação de patologia internacionalmente padronizada para a gravidade histológica da rejeição cardíaca aguda.

Os espécimes devem ser interpretados por um patologista cardíaco experiente que esteja familiarizado com o uso desta escala de classificação. Se houver suspeita de rejeição mediada por anticorpos, devem ser obtidos ensaios imunohistoquímicos e sorológicos para a existência e títulos de anticorpos específicos de doadores.

1b. Possíveis alternativas.

Nos últimos anos, uma possível alternativa não-invasiva à biópsia endomiocárdica, com potencial para triagem de pacientes de baixo risco que estão livres de rejeição, foi desenvolvida. Ela é baseada em um exame de sangue (chamado Allomap), que analisa os leucócitos do sangue periférico e tem um valor preditivo negativo razoável. Entretanto, não foi correlacionado com rejeição mediada por anticorpos e é tão caro quanto uma biópsia. Modalidades mais recentes e encorajadoras sob investigação incluem ensaios de sangue para DNA do doador circulante.

Que estudos de imagem (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como os resultados devem ser interpretados?

Não há estudos radiográficos que sejam úteis no estabelecimento do diagnóstico de rejeição cardíaca. O ecocardiograma transtorácico é mais útil para excluir derrames pericárdicos e avaliar a função sistólica, sendo geralmente o primeiro teste diagnóstico realizado.

A quantidade de diminuição da função sistólica está correlacionada com a urgência da situação e quedas de >10% na fração de ejeção deve levar à realização de biópsia endomiocárdica na ausência de outras causas óbvias, como isquemia ou sepse.

Um eletrocardiograma de 12 derivações também é importante para avaliar alterações sugestivas de diagnósticos alternativos, como isquemia ou infarto. A rejeição pode estar associada a uma queda generalizada na voltagem do eletrocardiograma na ausência de derrame pericárdico, mas não há realmente sinais patogênicos de rejeição do eletrocardiograma, caso contrário. A rejeição é ocasionalmente acompanhada de arritmias atriais, especialmente no pós-operatório precoce, mas não são indicadores confiáveis.

III. Manejo.

O tratamento da rejeição aguda do aloenxerto cardíaco envolve genericamente o aumento da imunossupressão; a intensidade do aumento empregado é escolhida com base na gravidade clínica ou histológica do episódio de rejeição. Tanto a rejeição celular como a de anticorpos são tratadas com altas doses de corticosteróides, geralmente 500 a 1.000 mg de metilprednisolona por via intravenosa diariamente durante 3 dias. Para episódios leves, especialmente em pacientes de longo prazo, a retomada da prednisona oral a 1 mg/kg/dia durante 3 dias com uma conicidade posterior pode ser empregada com segurança.

Rejeição celular aguda ou mediada por anticorpos, associada a qualquer evidência de comprometimento hemodinâmico, geralmente exige terapia adicional além dos corticosteróides e este tratamento deve ser empregado sempre que possível por médicos e em um centro experiente com os cuidados dos receptores de transplante. O próximo agente mais comum utilizado é a globulina anti-histamínica de coelho (rATG), uma preparação de anticorpos policlonais que visa todas as células T. É administrado como uma infusão intravenosa de 1,5 mg/kg (até 125 mg) diariamente durante 3 dias.

Rejeição aguda mediada por anticorpos pode ser tratada apenas com corticosteróides quando leve. O ATG é geralmente empregado, como acima, quando há instabilidade hemodinâmica. Posteriormente, é recomendado que o paciente seja submetido a plasmaférese para remover os anticorpos circulantes que estão mediando a rejeição.

Plasmaférese requer a inserção de um cateter venoso central e uma troca de volume plasmático é realizada diariamente ou a cada dois dias para um mínimo de cinco tratamentos. Pacientes com instabilidade hemodinâmica, disfunção grave do enxerto ou altos títulos de anticorpos específicos do doador podem requerer um tratamento inicial mais intenso (ou seja, plasmaférese diária) e maior duração da terapia.

Um curso de plasmaférese deve ser seguido imediatamente por infusão de imunoglobulina intravenosa (IVIG) para evitar o ressalto dos níveis de anticorpos. Esta é dada como uma infusão de 2 g/kg (não exceder 140 g), dividida em 2 dias consecutivos, com a primeira dose iniciada dentro de 4 horas após o último tratamento da plasmaférese. O Rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20) é às vezes dado posteriormente para prolongar a diminuição na produção de anticorpos.

Protocolos variam em diferentes centros de transplante, mas normalmente incluem estes componentes

A. O manejo imediato.

O manejo imediato da rejeição aguda deve envolver a administração de altas doses de corticosteróides, como observado acima. A avaliação cuidadosa do paciente pode revelar a necessidade de terapia diurética ou mesmo de suporte inotrópico em casos graves. Na maioria dos casos, a necessidade de suporte inotrópico deve envolver a internação na unidade de terapia intensiva (UTI) com monitorização hemodinâmica.

B. Dicas de Exames Físicos para Guiar a Conduta.

As taxas de hemorragia significativamente acima e a pressão arterial significativamente abaixo da linha de base habitual dos pacientes são sinais sinistros, assim como os sinais de insuficiência cardíaca e um terceiro som cardíaco em um paciente com episódio de rejeição. A resolução destes sinais sinalizará o sucesso da terapia. A falta de tal melhora clínica ou piora de qualquer um desses achados sugere falta de resposta ao tratamento.

C. Testes laboratoriais para monitorar a resposta e ajustes no manejo.

Existem poucos, ou nenhum, testes laboratoriais para monitorar o sucesso da terapia de rejeição além de uma biópsia endomiocárdica de acompanhamento. Uma avaliação global do nível de estabilidade clínica e melhora do estado hemodinâmico do paciente (caso tenham sido comprometidos) é o mais importante.

Um ecocardiograma de seguimento para avaliar a recuperação da função sistólica (caso tenha sido comprometida) é importante; a função pode estar permanentemente comprometida, mas geralmente melhora com terapia eficaz.

Continuidade da evidência de instabilidade hemodinâmica, especialmente necessidade de inotropo, é um fenômeno sinistro e pode requerer suporte circulatório mecânico e/ou terapia de rejeição empírica adicional. A biópsia endomiocárdica de seguimento é geralmente recomendada cerca de duas semanas após o curso da terapia de rejeição.

D. Manejo a longo prazo.

Manejo a longo prazo após tratamento de um episódio agudo de rejeição em um receptor de transplante cardíaco envolve o acompanhamento cuidadoso dos níveis de medicamentos imunossupressores para garantir que eles permaneçam nas faixas terapêuticas e também a vigilância cuidadosa de complicações infecciosas, que podem sobrevir durante períodos de intensificação da imunossupressão.

Se a função sistólica permanecer comprometida, então a terapia padrão para disfunção sistólica deve ser empregada e doses de beta-bloqueadores e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) iniciadas e tituladas como toleradas.

E. Efeitos colaterais comuns e efeitos colaterais do manejo

Os efeitos colaterais ou seqüelas de terapia de rejeição não intencionais mais comuns são o desenvolvimento de infecções oportunistas e o desenvolvimento de malignidade. A susceptibilidade a complicações infecciosas é rotineiramente esperada em qualquer paciente com imunossupressão crônica; o nível de suscetibilidade é muito aumentado durante períodos de imunossupressão intensificada, como é dado com a terapia de rejeição. Reconhecendo que esta alta suscetibilidade existe durante a janela da terapia de rejeição deve levar a um baixo limiar para avaliar quaisquer queixas, como febre ou tosse, o que poderia significar uma infecção grave.

Todos os pacientes que necessitam de imunossupressão crônica têm uma prevalência de malignidade maior do que a média, mais freqüentemente aquelas malignidades envolvendo a pele e o sistema linfático. É raro ver um câncer após um único episódio de rejeição, mas pacientes infelizes o suficiente para ter múltiplos episódios que requerem aumento da imunossupressão devem ser monitorados cuidadosamente.

IV. O tratamento com co-morbidades

O uso de altas doses de corticosteróides para a terapia de rejeição em pacientes com intolerância à glicose ou diabetes franco geralmente faz com que o controle da glicose se deteriore temporariamente e as doses de medicação para diabéticos muitas vezes precisam ser modificadas de acordo.

Aconselhamento de pacientes é extremamente importante nos casos em que o episódio de rejeição é consequência da não aderência do paciente ao regime imunossupressor. Os pacientes precisam saber que podem morrer ou ser incapacitados como consequência de um episódio de rejeição grave e que a adesão regular à medicação é de primordial importância. Além disso, o reconhecimento dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (geralmente não é um problema em pacientes que tiveram insuficiência cardíaca avançada antes do transplante) e de possíveis complicações infecciosas é importante para o estresse.

A. Profilaxia adequada e outras medidas para prevenir a readmissão.

É apropriado seguir os níveis de imunossupressores com muito cuidado durante um tempo após um episódio de rejeição e não deixá-los cair para faixas subterapêuticas.

VI. Quais são as Evidências para Recomendações Específicas de Manejo e Tratamento?

“The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients”. Força Tarefa 2: Imunossupressão e rejeição”. J Transplante de Coração e Pulmão. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. “Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. Novo Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. “O DNA sem células circulantes permite o diagnóstico não invasivo da rejeição do transplante cardíaco”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.