Síndrome do Colón Irritável, ou SII, é um distúrbio multifacetado envolto por décadas de debate médico sobre sua perplexa fisiopatologia e estigmatizado por crenças infundadas de que os sintomas são de origem inteiramente psicológica. A SII é o transtorno gastrointestinal mais comum visto pelos médicos de atenção primária e afeta cerca de 1 em cada 5 adultos na América do Norte. Os pacientes com SII são reconhecidos por 3 subtipos com base nos seus sintomas predominantes.
BS subtipos
- IBS com predominância de diarréia (SII-D)
- IBS com predominância de constipação intestinal (SII-C)
- IBS com diarréia mista/constipação (SII-M)
IBS interfere com a vida social, a vida familiar, até mesmo com a educação e a carreira dos pacientes. É a segunda principal causa de absenteísmo dos trabalhadores. Desde meados do século XIX, têm sido sugeridos mecanismos conceituais em evolução para explicar o misterioso funcionamento interno da SII. A crescente evidência dá suporte a uma teoria de uma desregulação entre o eixo intestinal do cérebro, assim como a existência de um “segundo cérebro” no intestino.
A alteração da função intestinal, dor abdominal e sintomas de sensibilidade indicativos da SII resultam do que parece ser um distúrbio na interação entre o intestino, o cérebro, e o Sistema Nervoso Autônomo – que inclui o Parassimpático, Simpático, e o Sistema Nervoso Entérico – ou SCE – agora reconhecido como o “cérebro abaixo”.”
“O estado do nosso conhecimento do sistema nervoso entérico tem sido, até recentemente, positivamente medieval”, disse o Dr. Michael Gershon, Professor e Presidente do Departamento de Anatomia e Biologia Celular da Universidade de Columbia, “mas em tempos recentes, avanços significativos na compreensão deste cérebro no intestino resultaram em uma maior apreciação da sua importância na medicina clínica, e não mais do que na SII”,
O SCE consiste em uma extensa rede de neurônios suportados pela glia. As glia entéricas são análogas às astrocídeas do SNC. Os processos gliais entéricos circundam grandes feixes de axônios entéricos. O intestino delgado contém cerca de 100 milhões de células nervosas, aproximadamente igual ao número encontrado na medula espinhal.
Dois plexos neurais compreendem o ENS: um plexo mioentérico maior, posicionado entre as camadas musculares da musculatura externa, que é o lar dos neurônios responsáveis pela motilidade. Um plexo submucoso menor abriga células sensoriais que falam com os neurônios do plexo mioentérico e contêm células nervosas motoras, que estimulam a secreção luminal.
Os sinais do cérebro para o intestino desempenham um papel crítico na manutenção da função digestiva ótima, na regulação do reflexo do trato gastrointestinal e na modulação dos estados de humor.
O ENS pode regular peristaltismo e secreção – independentemente do sistema nervoso central.
Se você cortar a conexão do sistema nervoso central ao intestino, a função intestinal persiste. O ENS depende de uma série de neuropeptídeos e pequenas moléculas para regular tanto a motilidade intestinal como a secreção. As evidências científicas sugerem fortemente que a serotonina – ou 5HT – é uma das moléculas de sinalização mais importantes envolvidas no reflexo peristáltico – e que as alterações na sinalização da serotonina podem ser responsáveis pelos sintomas da SII. Noventa e cinco por cento da serotonina encontrada no corpo reside no intestino.
“Eu propus pela primeira vez que a serotonina era um neurotransmissor entérico nos anos 60”, explicou o Dr. Gershon, “e no início dos anos 80, minha sugestão tinha sido confirmada, e equipes de cientistas determinaram que a serotonina não era apenas um neurotransmissor, mas também uma molécula de sinalização que, em última instância, desencadeia os reflexos peristáltico e secreto”. Hoje, o intestino é conhecido por ter pelo menos sete receptores diferentes de serotonina”
Para que o intestino governe seu próprio comportamento e acione quaisquer reflexos, ele tem que sentir o que está acontecendo no lúmen do intestino. Ele o faz usando dois detectores: os intrínsecos neurônios aferentes primários do intestino (IPANS) e as células enterocromafínicas (EC).
“Os IPANs são ativados pelo conteúdo luminal, como pressão, nutrientes ou acidez e são os detectores que mobilizam os neurônios que controlam a mistura e a propulsão no intestino delgado”, disse o Dr. Gershon. A grande concentração de serotonina nas células EC está localizada nos grânulos basais dessas células porque a serotonina é secretada na parede do intestino, e não no lúmen”.
Os CEs liberam serotonina no espaço do tecido conectivo subjacente, que contém as fibras nervosas que expressam os receptores de serotonina e assim respondem à serotonina.
Estes receptores incluem os receptores 5-HT3 conhecidos por enviar sinais que codificam dor, náusea e outras sensações nocivas para o SNC. Esta liberação de serotonina ocorre como resultado da estimulação da mucosa.
A liberação de serotonina e ativação de interneurônios dentro da ENS desencadeia uma cascata de outros neurotransmissores, como acetilcolina e substância P, que excita os reflexos peristáltico e secretor.
“Temos agora dados extensivos confirmando que a serotonina estimula o reflexo peristáltico quando é aplicada na superfície da mucosa e que a serotonina é liberada quando o peristaltismo é iniciado. Também sabemos que este reflexo desaparece quando as ações da mucosa da serotonina são bloqueadas”, disse Dr. Gershon.
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Quanto mais sabemos sobre o papel da serotonina no sistema nervoso entérico, mais nos aproximamos de criar agentes terapêuticos eficazes que possam manipular a ação da serotonina e proporcionar alívio dos sintomas.
“À medida que a verdadeira abundância de neurotransmissores, como a serotonina, no intestino finalmente se torna aparente, tornou-se possível usar as ações dessas substâncias para desvendar os segredos do segundo cérebro e usar os dados para trazer consolo a um intestino perturbado”, explicou o Dr. Gershon.
Serotonina, ou 5HT, é um neurotransmissor integral no sistema nervoso entérico que impacta profundamente a função intestinal. De particular interesse são os receptores de serotonina 5HT3 e 5HT4 – mediadores chave da motilidade, secreção e até mesmo sensação de dor. Depois que a serotonina é liberada das células enterocromafínicas localizadas no revestimento do intestino, ela flui para e se liga aos receptores em terminações nervosas na parede intestinal. Uma chave para a função intestinal normal é quanto tempo a serotonina livre permanece na parede intestinal uma vez que é liberada. A serotonina transportadora ou SERT é uma proteína transportadora extremamente importante que é responsável pela recaptação da serotonina a partir do espaço sináptico. Se a recaptação estiver bloqueada, as células não podem inativar a serotonina.
“Meus colegas e eu descobrimos recentemente que pacientes com SII têm uma diminuição significativa no transportador de serotonina, ou SERT, nas células que revestem o intestino”, disse o Dr. Gershon. “Isso significa que alguns pacientes com SII têm um mecanismo SERT inadequado que faz com que a serotonina permaneça por mais tempo, provocando alterações intestinais problemáticas”
Além do aumento das reações intestinais, como cãibras e diarréia, os receptores de dor parecem ser mais sensíveis, portanto, mesmo a menor distensão intestinal após uma refeição pode causar grande dor.
“Os receptores 5HT3 localizados no sistema nervoso entérico que residem dentro da parede intestinal estão envolvidos nas funções motoras e secretoras da IG”, disse o Dr. Lin Chang, Professor Associado de Medicina da Divisão de Doenças Digestivas da Faculdade de Medicina David Geffen. “Os receptores 5HT3 também estão presentes em nervos sensoriais extrínsecos que são críticos para enviar sinais do intestino de volta para o cérebro”. Assim, se o intestino é exposto a um estímulo doloroso, como estiramentos ou contrações excessivas em indivíduos normais, esses nervos extrínsecos são estimulados e a informação é enviada para certas áreas do cérebro que estão envolvidas na resposta à dor. Em condições normais, estas regiões cerebrais são ativadas e levam à ativação de outras vias nervosas e liberação de produtos químicos que suprimem e diminuem a dor.
“Mas este processo não parece ocorrer normalmente em pessoas com SII. Isso sugere que os pacientes com SII podem não utilizar mecanismos de regulação do sistema nervoso central em resposta à dor visceral que chega ou que se antecipa que chegue”.
Nos últimos anos, a descoberta de novos alvos terapêuticos capazes de regular os níveis e a atividade da serotonina tornou o pipeline da SII muito promissor. Bloqueando ou estimulando os receptores de serotonina no intestino, é possível tratar a ação intestinal anormal naqueles aflitos com SII.
Avanços na compreensão do papel da serotonina na motilidade e sensibilidade gastrointestinal levaram ao desenvolvimento de agonistas 5-HT4 – que têm uma ação estimulante na motilidade e secreção intestinal e antagonistas 5HT3 – que têm uma ação inibitória na motilidade e secreção intestinal.
“Os agonistas 5-HT4 seletivos têm demonstrado ser benéficos no alívio dos sintomas da SII com prisão de ventre em mulheres. Estes tipos de drogas estimulam os receptores 5-HT4, promovendo peristaltismo e secreção de cloro, e assim melhorando a freqüência das fezes, a consistência, até mesmo o inchaço”, disse o Dr. Chang.
Os antagonistas do 5-HT3, indicados para a SII, são úteis para pacientes cuja queixa principal é a diarréia. Os antagonistas do 5-HT3, bloqueiam a ação da serotonina nos locais receptores correspondentes, espalhados pelo sistema nervoso entérico e sistema nervoso extrínseco.
A pesquisa mostrou que os antagonistas do 5-HT3 não só diminuem a frequência das fezes e aumentam a firmeza das fezes na SII-D, mas também reduzem a dor e o desconforto abdominal.
“Você não só está mudando a percepção da dor do paciente”, explicou o Dr. Chang, “Você também está mudando a ação da motilidade do intestino também”. Isso pode ser em parte devido aos efeitos centrais desses agentes no cérebro, mas também pode ser devido ao bloqueio dos receptores 5HT3 dentro do sistema nervoso entérico.”
Deve-se ressaltar que estes medicamentos receptores seletivos de serotonina devem ser administrados com um plano de manejo de uso apropriado e acompanhados com a educação do paciente.
O antagonista 5HT3, usado para a SII, está desenhado especificamente para tratar a SII com sintomas de diarréia e não para pacientes com SII com constipação intestinal. Portanto, prescrevê-lo a um paciente com predomínio da SII à constipação não seria benéfico e poderia até ser prejudicial.
Propor aos pacientes formas mais eficazes de tratar a SII e a dor associada a ela continua sendo uma prioridade. Com base em uma pesquisa com pacientes nos EUA, cerca de 39% dos pacientes com SII sofrem de dor tão grave que mais de 50% dos pacientes com SII estão insatisfeitos com sua medicação. Agora, com o advento de novas terapias especificamente desenhadas para interagir ou interferir com a atividade da serotonina no intestino, tais como antagonistas do 5HT3 e agonistas do 5HT4, a medicina moderna está dando passos impressionantes para mudar essas estatísticas.