Em 1900, Paul Ehrlich propôs a chamada “teoria da cadeia lateral” da produção de anticorpos. De acordo com ela, certas células exibem em sua superfície diferentes “cadeias laterais” (ou seja, anticorpos ligados à membrana) capazes de reagir com diferentes antígenos. Quando um antígeno está presente, ele se liga a uma cadeia lateral correspondente. Então a célula pára de produzir todas as outras cadeias laterais e inicia uma intensa síntese e secreção da cadeia lateral ligada ao antígeno como um anticorpo solúvel. Embora diferente da seleção clonal, a idéia de Ehrlich foi uma teoria de seleção muito mais precisa do que as teorias instrutivas que dominaram a imunologia nas décadas seguintes.
Em 1955, o imunologista dinamarquês Niels Jerne apresentou uma hipótese de que já existe uma vasta gama de anticorpos solúveis no soro antes de qualquer infecção. A entrada de um antígeno no corpo resulta na seleção de apenas um tipo de anticorpo para corresponder a ele. Isto supostamente ocorreu por certas células fagocitando os complexos imunológicos e de alguma forma replicando a estrutura do anticorpo para produzir mais dele.
Em 1957, David W. Talmage formulou a hipótese de que os antígenos se ligam aos anticorpos na superfície das células produtoras de anticorpos e “somente aquelas células são selecionadas para multiplicação cujo produto sintetizado tem afinidade com o antígeno”. A principal diferença da teoria de Ehrlich era que cada célula era presumida para sintetizar apenas um tipo de anticorpo. Após a ligação do antígeno a célula prolifera, formando clones com anticorpos idênticos.
Teoria da seleção clonal de BurnetEdit
Later em 1957, o imunologista australiano Frank Macfarlane Burnet publicou um artigo intitulado “A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection” no bastante obscuro Australian Journal of Science. Nele Burnet expandiu as ideias de Talmage e nomeou a teoria resultante como a “teoria da selecção clonal”. Ele ainda formalizou a teoria em seu livro de 1959 The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (Teoria da Seleção Clonal da Imunidade Adquirida). Ele explicou a memória imunológica como a clonagem de dois tipos de linfócitos. Um clone age imediatamente para combater a infecção enquanto o outro é mais duradouro, permanecendo no sistema imunológico por muito tempo e causando imunidade a esse antígeno. De acordo com a hipótese de Burnet, entre os anticorpos estão moléculas que provavelmente podem corresponder com diferentes graus de precisão a todos, ou praticamente a todos, os determinantes antigênicos que ocorrem no material biológico, além daqueles característicos do próprio corpo. Cada tipo de padrão é um produto específico de um clone de linfócitos e é a essência da hipótese que cada célula tem automaticamente disponível em sua superfície locais reativos representativos equivalentes aos da globulina que produzem. Quando um antígeno entra no sangue ou nos fluidos dos tecidos, assume-se que ele se ligará à superfície de qualquer sítio reativo portador de linfócitos que corresponda a um de seus determinantes antigênicos. Então a célula é ativada e sofre uma proliferação para produzir uma variedade de descendentes. Desta forma, inicia-se a proliferação preferencial de todos aqueles clones cujos sítios reactivos correspondem aos determinantes antigénicos dos antigénios presentes no corpo. Os descendentes são capazes de liberação ativa de anticorpos solúveis e linfócitos, as mesmas funções das formas parentais.
Em 1958, Gustav Nossal e Joshua Lederberg mostraram que uma célula B sempre produz apenas um anticorpo, o que foi a primeira evidência direta apoiando a teoria da seleção clonal.