Farmacologia: Farmacodinâmica: A substância activa latanoprost, uma prostaglandina analógica F2α, é um agonista selectivo do receptor FP prostanóide que reduz a PIO através do aumento da saída de humor aquoso, principalmente através da via uveoscleral e também através da malha trabecular. A redução da pressão intra-ocular no homem começa cerca de três a quatro horas após a administração e o efeito máximo é alcançado após oito a doze horas. A redução da pressão é mantida por pelo menos 24 horas.
Os ensaios clínicos demonstraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção de humor aquoso. Latanoprost não tem nenhum efeito sobre a barreira hemato-aquosa.
Latanoprost não induziu fuga de fluoresceína no segmento posterior dos olhos humanos pseudofáquicos durante o tratamento a curto prazo.
Latanoprost em doses clínicas não tem nenhum efeito farmacológico significativo no sistema cardiovascular ou respiratório.
População pediátrica: A eficácia da latanoprosta em pacientes pediátricos ≤18 anos de idade foi demonstrada em um estudo clínico de 12 semanas de latanoprosta com dupla marcação em comparação com timolol em 107 pacientes diagnosticados com hipertensão ocular e glaucoma pediátrico. Foi necessário que os neonatos tivessem pelo menos 36 semanas de idade gestacional. Os pacientes receberam ou latanoprost 0,005% uma vez ao dia ou timolol 0,5% (ou opcionalmente 0,25% para indivíduos com menos de 3 anos de idade) duas vezes ao dia. O parâmetro de eficácia primária foi a redução média da PIO a partir da linha de base na semana 12 do estudo. As reduções médias de PIO nos grupos latanoprost e timolol foram semelhantes. Em todos os grupos etários estudados (0 a <3 anos, 3 a <12 anos e 12 a 18 anos de idade) a redução média da PIO na Semana 12 no grupo latanoprost foi semelhante à do grupo do timololol. Entretanto, os dados de eficácia no grupo etário 0 a <3 anos foram baseados em apenas 13 pacientes para latanoprost e nenhuma eficácia relevante foi demonstrada dos 4 pacientes representando o grupo etário 0 a <1 ano de idade no estudo clínico pediátrico. Não há dados disponíveis para lactentes pré-termo (idade gestacional inferior a 36 semanas).
As reduções da PIO entre indivíduos do subgrupo primário de glaucoma congênito/infantil (GCP) foram semelhantes entre o grupo de latanoprost e o grupo de timolol. O subgrupo não-PCG (por exemplo, glaucoma juvenil de ângulo aberto, glaucoma afáquico) apresentou resultados semelhantes aos do subgrupo PCG.
O efeito sobre a PIO foi observado após a primeira semana de tratamento e foi mantido durante todo o período de 12 semanas de estudo, como em adultos (ver Tabela 1).
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Farmacocinética: Absorção: A Latanoprost é absorvida através da córnea onde o prodrug éster isopropílico é hidrolisado para a forma ácida para se tornar biologicamente ativo. Estudos no homem indicam que o pico de concentração no humor aquoso é atingido cerca de duas horas após a administração tópica.
Distribuição: O volume de distribuição em humanos é de 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido da latanoprosta pode ser medido em humor aquoso durante as primeiras quatro horas, e no plasma somente durante a primeira hora após a administração local.
Metabolismo: Latanoprost, um éster isopropílico prodrug, é hidrolisado por esterases na córnea para o ácido biologicamente ativo. O ácido ativo da latanoprosta atingindo a circulação sistêmica é metabolizado principalmente pelo fígado para os metabólitos 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor via ácido graxo β-oxidação.
Excreção: A eliminação do ácido de latanoprost do plasma humano é rápida (t½ =17 min) após a administração intravenosa e tópica. A depuração sistêmica é de aproximadamente 7 mL/min/kg. Após a oxidação hepática β-, os metabólitos são eliminados principalmente através dos rins. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina após a administração tópica e intravenosa, respectivamente.
População pediátrica: Foi realizado um estudo farmacocinético aberto das concentrações de ácido plasmático latanopróstato em 22 adultos e 25 pacientes pediátricos (desde o nascimento até <18 anos de idade) com hipertensão ocular e glaucoma. Todas as faixas etárias foram tratadas com latanoprost 0,005%, uma gota diária em cada olho por um mínimo de 2 semanas. A exposição sistêmica à latanoprosta foi aproximadamente 2 vezes maior em crianças de 3 a <12 anos e 6 vezes maior em crianças de <3 anos em comparação com adultos, mas foi mantida uma ampla margem de segurança para efeitos adversos sistêmicos (ver Sobredosagem). O tempo médio para atingir o pico de concentração plasmática foi de 5 minutos após a dose em todas as faixas etárias. A meia-vida média de eliminação plasmática foi curta (<20 minutos), semelhante para pacientes pediátricos e adultos, e resultou em nenhum acúmulo de ácido latanopróstato na circulação sistêmica sob condições de estado estacionário.
Toxicologia: Dados de segurança pré-clínica: Efeitos sistêmicos/oculares: A toxicidade ocular e sistêmica da latanoprosta tem sido investigada em várias espécies animais. Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem de segurança entre a dose ocular clínica e a toxicidade sistêmica de pelo menos 1000 vezes. Doses elevadas de latanoprost, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso corporal, administrada por via intravenosa a macacos não anestesiados têm demonstrado aumentar a taxa respiratória provavelmente refletindo broncoconstrição de curta duração. Em macacos, a latanoprosta foi infundida por via intravenosa em doses de até 500 mcg/kg sem grandes efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos com animais, a latanoprosta não tem propriedades sensibilizantes.
No olho, não foram detectados efeitos tóxicos com doses de até 100 microgramas/olhos/dia em coelhos ou macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 microgramas/olhos/dia). Latanoprost não tem nenhum efeito ou insignificante na circulação intra-ocular do sangue quando usado na dose clínica e estudado em macacos.
Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprost 6 microgramas/olhos/dia também mostrou induzir aumento da fissura palpebral. Este efeito é reversível e ocorre em doses acima do nível da dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.
Carcinogénese: Estudos de carcinogenicidade em ratos e ratos foram negativos.
Mutagénese: Latanoprost foi encontrado negativo em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética em linfoma de camundongos e teste do micronúcleo de camundongos. Foram observadas aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Efeitos similares foram observados com prostaglandina F2α, uma prostaglandina que ocorre naturalmente, e indica que este é um efeito de classe.
Estudos de mutagenicidade adicional na síntese de DNA in vitro/in vivo não programada em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potência mutagênica.
Impairment of Fertility: A latanoprosta não teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina em estudos com animais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observada embriotoxicidade em doses intravenosas (5, 50 e 250 microgramas/kg/dia) de latanoprost. No entanto, a latanoprosta induziu efeitos embrionários em coelhos em doses de 5 microgramas/kg/dia e superiores. A latanoprosta tem demonstrado causar toxicidade embrionária em coelhos caracterizada pelo aumento da incidência de reabsorção tardia e aborto e redução do peso fetal quando administrada em doses intravenosas aproximadamente 100 vezes a dose humana.
Teratogênese: Nenhum potencial teratogênico foi detectado.