By Leave a Comment on Strategie iniziali di trattamento per il cancro al polmone EGFR mutante

Introduzione

Il cancro al polmone è la principale causa di mortalità legata al cancro in tutto il mondo sia negli uomini che nelle donne.1 I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) mutato per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in stadio avanzato, trattati con inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come gefitinib, erlotinib e afatinib, mostrano una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard come terapia di prima linea.2-5 Sfortunatamente, i pazienti sviluppano resistenza attraverso molteplici vie, comprese le mutazioni EGFR acquisite come la T790M.6 Per combattere questa resistenza, sono stati sviluppati TKI EGFR di seconda e terza generazione. Al fine di prevenire o ritardare lo sviluppo della resistenza, sono state studiate molteplici strategie, come la combinazione di impulsi ad alto dosaggio con una terapia continua a basso dosaggio di EGFR TKI o il co-targeting delle vie di segnalazione di bypass come nell’inibizione combinata di EGFR e MET.7 Lo sviluppo di TKI di terza generazione ha migliorato i risultati per i pazienti; tuttavia, la resistenza terapeutica è ancora presente. Con l’aumento delle opzioni terapeutiche, i dati disponibili devono essere considerati nella scelta di un trattamento di prima linea.

Le opzioni attuali per la terapia di prima linea

Gli EGFR TKI sono stati stabiliti come terapia di prima linea per i pazienti con polmone metastatico EGFR mutante. La differenziazione tra queste opzioni di trattamento richiede una valutazione degli studi che sono stati eseguiti.
Lo studio IPASS ha guidato il campo, ed è stato uno studio randomizzato di fase 3 che ha confrontato gefitinib con carboplatino e paclitaxel in 1217 non trattati precedentemente mai o ex-fumatori leggeri con
NSCLC avanzato, ma non ha richiesto la mutazione EGFR. L’endpoint primario era la PFS, e a 12 mesi, la PFS era del 24,9% con gefitinib e del 6,7% con carboplatino/paclitaxel. Nel sottogruppo di pazienti con una mutazione EGFR, la PFS era significativamente più lunga tra quelli che avevano ricevuto gefitinib.2 È importante notare che quelli senza mutazione EGFR avevano una PFS migliore con la chemioterapia, evidenziando l’importanza di testare molecolarmente le mutazioni EGFR attivanti.
Uno studio randomizzato di fase 3 ha confrontato gefitinib contro carboplatino/paclitaxel in pazienti precedentemente non trattati con NSCLC metastatico EGFR-mutato.8 L’analisi dei primi 200 pazienti ha rivelato che la PFS era significativamente più lunga nei pazienti del gruppo gefitinib con conseguente interruzione precoce. Il gruppo di gefitinib ha avuto una PFS mediana di 10,8 mesi contro i 5,4 mesi del gruppo di chemioterapia e un tasso di risposta più alto del 73,7% contro il 30,7%.
Un terzo studio che ha confrontato gefitinib e cisplatino più docetaxel ha avuto risultati simili.9 Questo studio randomizzato di fase 3 ha coinvolto 177 pazienti precedentemente non trattati con diagnosi di NSCLC in stadio IIIB/IV o recidiva post-operatoria con mutazioni EGFR e ha valutato la PFS come endpoint primario. Il gruppo gefitinib aveva una PFS mediana significativamente più lunga rispetto al gruppo cisplatino più docetaxel (9,2 contro 6,3 mesi).
Uno studio randomizzato di fase 3 ha confrontato erlotinib con carbo-platino/gemcitabina in 165 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV e mutazioni EGFR.5 L’analisi della PFS ha incluso 82 pazienti nel gruppo erlotinib e 72 nel gruppo chemioterapia. La PFS mediana era significativamente più lunga nei pazienti trattati con erlotinib rispetto a quelli trattati con la chemioterapia (13,1 contro 4,6 mesi).

Lo studio EURTAC ha confrontato erlotinib rispetto alla chemioterapia a base di platino per il trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni EGFR in uno studio randomizzato di fase 3.10 In questo studio, 86 pazienti hanno ricevuto erlotinib e 87 la chemioterapia standard. L’analisi ad interim programmata ha mostrato che lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario e l’arruolamento è stato interrotto. La PFS mediana nel gruppo erlotinib era di 9,7 mesi rispetto ai 5,2 mesi del gruppo chemioterapia.
Lo studio LUX-Lung 3 era uno studio randomizzato di fase 3 che confrontava afatinib con pemetrexed/cisplatino in pazienti con NSCLC EGFR-positivi di stadio IIIB/IV precedentemente
non trattati.3 Lo studio ha arruolato 345 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2:1 e stratificati per mutazione EGFR (delezione dell’esone 19, L858R o altro). La PFS mediana è stata di 11,1 mesi per il gruppo afatinib e di 6,9 mesi per il gruppo chemioterapia. La PFS mediana tra i pazienti con delezioni dell’esone 19 e delezioni L858R è stata di 13,6 mesi per afatinib e di 6,9 mesi per la chemioterapia. Lo studio LUX-Lung 6 ha randomizzato 364 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV positivo alla mutazione EGFR, precedentemente non trattati, a ricevere afatinib (242 pazienti) o gemcitabina-cisplatino (122 pazienti) in un rapporto di 2:1 e ha stratificato i pazienti in base alla mutazione EGFR (delezione dell’esone 19, L858R o altro).4 La PFS mediana nel gruppo afatinib era di 11,0 mesi e di 5,6 mesi nel gruppo gemcitabina.6 mesi nel gruppo gemcit- abina-cisplatino.
Un’analisi raggruppata di LUX-Lung 33 e LUX-Lung 64 comprendeva 631 dei 709 pazienti randomizzati e ha valutato la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mutazioni dell’esone 19 (n = 355) e dell’esone 21 (n = 276).11 L’OS era significativamente più lunga nei tumori del19-positivi nel gruppo afatinib che nel gruppo chemioterapia (31,7 contro 20,7 mesi). Non ci sono state differenze significative per gruppo di trattamento per i pazienti con tumori EGFR L858R-positivi. Questo studio ha dimostrato che l’OS era migliore per i pazienti con mutazioni EGFR del19 nel gruppo afati- nib.11
Lo studio LUX-Lung 7 era uno studio randomizzato di fase 2B che confrontava il trattamento di prima linea con afatinib o gefitinib in pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV con mutazioni EGFR.12 Nello studio, 160 pazienti hanno ricevuto afatinib e 159 pazienti hanno ricevuto gefitinib fino alla progressione della malattia. La PFS era di 11,0 mesi con afatinib e 10,9 mesi con gefitinib e il tempo mediano

al fallimento del trattamento era di 13,7 mesi con afatinib e 11,5 mesi con gefitinib, e i risultati erano statisticamente significativi. Inoltre, la sopravvivenza era aumentata con afatinib a 27,9 contro 24,5 mesi, ma il risultato non era significativo.13

Le attuali opzioni di prima linea con afatinib, erlotinib e ge- fitinib offrono risultati migliori rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti con NSCLC EGFR-mutante. Le tossicità sono gestibili e più comunemente includono rash, tossicità cutanea e diarrea.2-5 Nonostante il beneficio per i pazienti, la progressione si verifica invariabilmente, quindi dobbiamo considerare nuove strategie che potrebbero aumentare la sopravvivenza.=

Opzioni di prima linea emergenti

Il miglioramento dei risultati per i pazienti può richiedere una terapia di combinazione o inibitori di nuova generazione che possono prevenire o superare i meccanismi di resistenza. Le strategie con i primi risultati includono la combinazione di erlotinib e bevacizumab, afatinib e cetuximab, e osimertinib come terapia di prima linea per il NSCLC EGFR-mu- to, e altri agenti e combinazioni sono in fase di studio.
Uno studio randomizzato di fase 2 in 154 pazienti con NSCLC non squamoso in stadio IIIB/ IV o ricorrente con mutazioni EGFR e nessuna terapia precedente per la malattia avanzata ha confrontato erlo- tinib da solo contro erlotinib più bevacizumab.14 La PFS mediana è stata di 16,0 mesi nel gruppo erlotinib più bevacizumab e di 9,7 mesi nel gruppo erlotinib da solo. Sono in corso ulteriori studi per confermare questi risultati e valutare le tossicità.
Osimertinib, un TKI EGFR di terza generazione, è approvato come trattamento per i pazienti con resistenza ai TKI EGFR dovuta all’emergere della mutazione T790M, e ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) superiore al
50%.15 Con l’ipotesi che il trattamento precoce con osimertinib possa prevenire l’emergere della T790M come meccanismo di resistenza e migliorare la PFS, sono state studiate coorti che utilizzano osimertinib come terapia di prima linea. Sessanta pazienti di 2 coorti di espansione di fase 1 dello studio originale AURA hanno ricevuto 80 mg al giorno (n = 30) o 160 mg al giorno (30 pazienti) di osimertinib come terapia di prima linea. L’ORR è stato del 77%. La PFS mediana è stata di 19,3 mesi per la dose da 160 mg, e non è stata ancora raggiunta per la dose da 80 mg.16 Questi primi dati sono promettenti, e uno studio di fase 3 (FLAURA) sta valutando l’efficacia di osimertinib in pazienti NSCLC con mutazione EGFR posi- tivi al trattamento (NCT02296125).

Afatinib più cetuximab hanno dimostrato attività clinica nei tumori polmonari EGFR-mutati con resistenza acquisita rispetto a gefitinib o erlotinib, sia con che senza mutazioni T790M in uno studio di fase 1b.17 Questa combinazione è ora in fase di studio come terapia di prima linea per il NSCLC EGFR-mutante (NCT02438722).
Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), compresa la carcinomatosi leptomo-ningea, sono una sfida nei pazienti con cancro del polmone positivo alla mutazione EGFR. La progressione all’interno del cervello spesso si verifica in assenza di crescita sistemica del tumore a causa della concentrazione inadeguata del farmaco nel SNC. È stato dimostrato che l’erlotinib in dose d’impulso è tollerato e allo stesso tempo aumenta la penetrazione nel cervello.18,19 Uno studio di fase 1 ha valutato erlotinib in dose d’impulso bisettimanale a 1200 mg nei giorni 1 e 2 seguito da 50 mg nei giorni dal 3 al 7 in pazienti NSCLC naïve al trattamento con mutazioni EGFR.20 Lo studio ha dimostrato una sopravvivenza e risposte simili a quelle degli studi di fase 3, ma dei 34 pazienti arruolati, nessuno ha avuto progressione in una metastasi non trattata o ha sviluppato nuove metastasi nel SNC durante lo studio. Sono previsti ulteriori studi per valutare l’attività degli inibitori EGFR di nuova generazione in pazienti con metastasi al SNC.

Direzioni future

L’uso dei TKI EGFR è efficace, ma i pazienti sviluppano una resistenza, più comunemente dovuta al T790M. L’analisi molecolare delle cellule tumorali in circolazione o del DNA privo di cellule può fornire una strategia per monitorare i cambiamenti nei genotipi tumorali e lo sviluppo di mutazioni resistenti ai farmaci durante il trattamento. Uno studio ha scoperto che la T790M era rilevabile nelle biopsie tumorali pretrattamento e nelle cellule tumorali circolanti durante il trattamento e che le mutazioni T790M erano associate a una ridotta PFS (7,7 contro 16,5 mesi), e un aumento del numero di cellule con mutazioni T790M era correlato alla progressione della malattia.21
Sono in corso diversi studi che studiano gli EGFR TKI in prima linea e i risultati sono imminenti. Questi studi contribuiranno a chiarire l’uso ottimale dei TKI nel NSCLC positivo alla mutazione EGFR, e gli studi futuri affronteranno la questione del corretto sequenziamento della terapia per fornire i migliori risultati ai pazienti. La tempistica degli inibitori EGFR di terza generazione, come l’uso anticipato di osimertinib, porterà probabilmente a nuovi meccanismi di resistenza, la comparsa della mutazione EGFR C797S ne è un esempio.22 Saranno necessari ulteriori studi per comprendere questi meccanismi e le terapie per superare la resistenza.
Affiliazioni degli autori: Emily A. Barber fa parte della University of California, Irvine, e Karen L. Reckamp fa parte del City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Informazioni sugli autori: Karen Reckamp dichiara di aver fornito servizi di consulenza ad Amgen, Ariad, Astellas, Nektar, e di aver ricevuto supporto alla ricerca (all’istituzione) da Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Indirizzare la corrispondenza a: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. telefono: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected].

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