Abstract
Un uomo di 52 anni senza una storia medica significativa riporta un aumento di stanchezza generalizzata e debolezza nelle ultime 2 settimane. L’esame fisico rivela ittero e pallore senza organomegalia o linfoadenopatia. La sua emoglobina era di 5,9 g/dl con un volume corpuscolare medio di 87,1 fL e un’elevata larghezza di distribuzione dei globuli rossi del 30,7%. Il suo test di funzionalità epatica era normale, tranne che per la bilirubina totale elevata di 3,7 mg/dl. La LDH del siero era 701 IU/L e l’aptoglobina del siero non era rilevabile. Ulteriori indagini hanno rivelato una vitamina B12 nel siero di <30 pg/mL con un livello elevato di acido metilmalonico e omocisteina. Inoltre, la ferritina sierica e la saturazione della transferrina erano basse. Al paziente è stata diagnosticata un’anemia emolitica secondaria a carenza di vitamina B12 con concomitante anemia da carenza di ferro.
1. Introduzione
La carenza di vitamina B12 (nota anche come cobalamina) può causare insufficienza midollare reversibile e malattia demielinizzante a causa della sua funzione intrinseca nell’eritropoiesi e mielinizzazione del sistema nervoso centrale. Tutte le condizioni che causano il malassorbimento della vitamina B12 così come la carenza alimentare possono portare alla carenza di cobalamina. L’anemia perniciosa è la causa più comune di carenza di vitamina B12. Di seguito presentiamo un caso di carenza di vitamina B12 dovuta a carenza nutrizionale con coesistente anemia da carenza di ferro.
2. Presentazione del caso
Un uomo di 52 anni è stato inizialmente presentato in un ambulatorio lamentando stanchezza e debolezza per 2 settimane. Il paziente lamentava anche una frequente epistassi secondaria alla scaccolatura del naso per 1 mese. La sua fatica era accompagnata da dispnea da sforzo e stordimento che sono aumentati in frequenza negli ultimi 4-5 giorni prima della presentazione. Ha negato sintomi simili in passato. Ha riferito uno scarso appetito, ma nessuna perdita di peso o strane voglie. A parte i sintomi riferiti in precedenza, la revisione dei sintomi era negativa, compresi i disturbi neurologici. L’emocromo completo (CBC) è stato effettuato in clinica e gli è stata trovata un’emoglobina (Hb) di 6,2 g/dl. Il paziente è stato successivamente ricoverato in ospedale per ulteriori accertamenti.
L’anamnesi ha rivelato una recente infezione del tratto respiratorio superiore 1 mese prima del ricovero. I sintomi del paziente a quel tempo consistevano in mal di gola, naso che cola e febbre di basso grado. I sintomi si sono risolti da soli dopo 5 giorni. Non c’erano eruzioni cutanee o dolori articolari legati alla recente infezione del tratto respiratorio superiore. Ha negato qualsiasi storia di disordini emorragici o qualsiasi storia medica passata, comprese le trasfusioni di sangue. L’unico farmaco riportato era Metamucil per alleviare la stitichezza occasionale.
Il paziente era originario del Messico. Ha vissuto negli Stati Uniti negli ultimi 14 anni e non ha visitato recentemente il suo paese d’origine. È sposato e ha 2 figli, di 16 e 14 anni, che sono sani. Il paziente ha riferito che sua sorella e sua nipote potrebbero aver avuto una storia di anemia, ma non conosce la diagnosi. Ha negato qualsiasi storia di uso di tabacco o droghe. Ha ammesso di bere alcolici circa 6 birre a settimana. Lavora in una pasticceria come assemblatore di scatole.
Al ricovero, il paziente era vigile, orientato e non in difficoltà. Fisicamente, era magro e pallido. È stata notata anche l’itterizia. I suoi segni vitali erano: pressione sanguigna 107/59 mmHg, polso 76/min, temperatura 98,9 F, frequenza respiratoria 18 min, saturazione di ossigeno 100% con aria ambiente, altezza 165 cm e peso 56 kg. Il suo esame cardiopolmonare era normale. Non c’era linfoadenopatia. L’addome era morbido e non teso, senza organomegalia. Non c’era nessun rash apparente, lesione cutanea o gonfiore articolare. L’esame neurologico era irrilevante. L’esame rettale ha rivelato una prostata normale e nessuna massa palpabile. Sono state osservate feci marroni e l’esame emocromocitometrico al letto era negativo.
L’emocromo ripetuto ha rivelato un’Hb di 5,9 g/dl e un ematocrito (Hct) del 18,6% con globuli bianchi (WBC) e conta piastrinica normali. Gli indici dei globuli rossi erano normali ad eccezione della larghezza della distribuzione dei globuli rossi (RDW) che era anormalmente alta. L’esame dello striscio di sangue periferico (Figura 1) ha mostrato una marcata anisocitosi e poikilocitosi. La microcitosi era predominante con poche cellule di grandi dimensioni, così come cellule a goccia ed ellitociti. Sono stati notati anche globuli rossi frammentati multipli. I globuli bianchi sono apparsi normali. Le piastrine sono apparse basse con occasionali raggruppamenti. Il pannello metabolico completo ha mostrato una bilirubina totale elevata di 3.7 mg/dL con un livello predominante di bilirubina indiretta. Gli altri valori erano normali. La conta dei reticolociti era del 2,4%, ma l’indice dei reticolociti era 0,4. Il riassunto delle indagini di laboratorio è presentato nella tabella 1.
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L’esame dello striscio periferico all’ammissione ha mostrato marcata anisocitosi e poikilocitosi. La microcitosi (frecce rosse) era predominante con grandi cellule intervallate (frecce gialle). Sono state notate anche cellule a goccia (frecce bianche), elliptociti e globuli rossi multipli frammentati.
In base ai risultati iniziali, sono stati inviati ulteriori esami tra cui lattato deidrogenasi (LDH), aptoglobina, test di Coombs, studio del ferro, B12 nel siero, acido folico nel siero, agglutinina a freddo, livello di fibrinogeno, livello di omocisteina, livello di acido metilmalonico (MMA), livello di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, radiografia del torace, analisi delle urine, livello di anticorpi anti-nucleo, anticorpi antifosfolipidi, livello di ADAMTS-13, CD55/59, titolo di micoplasma, e titolo virale incluso HIV, pannello di epatite virale, EBV, CMV, e parvovirus. Tutti i risultati sono riassunti nella tabella 1.
L’LDH elevato e il basso livello di aptoglobina erano coerenti con l’anemia emolitica. Gli altri risultati dei test erano negativi, tranne che per la vitamina B12 bassa nel siero e lo studio anormale del ferro che era coerente con l’anemia da carenza di ferro. L’omocisteina sierica e l’acido metilmalonico erano elevati, il che ha anche confermato la presenza di carenza di vitamina B12 come causa dell’anemia emolitica.
Una volta fatta la diagnosi, il paziente è stato iniziato con un supplemento di vitamina B12, 1000 mcg di iniezione intramuscolare al giorno, acido folico 1 mg al giorno, e solfato ferroso 325 mg tre volte al giorno il terzo giorno di ospedale. Ha anche ricevuto 2 unità di trasfusione di globuli rossi confezionati prima della dimissione. Il paziente è stato dimesso il giorno 4 dell’ospedale. Prima della trasfusione, sono stati inviati anche gli anticorpi della malattia celiaca e l’anticorpo del fattore intrinseco per chiarire ulteriormente la causa della carenza di vitamina B12. Tuttavia, tutti gli anticorpi erano negativi. L’esofagogastroduodenoscopia (EGD) non è stata eseguita perché il paziente ha rifiutato. La sua alimentazione è stata successivamente valutata dopo la diagnosi di carenza di vitamina B12 e di ferro e ha rivelato che la sua dieta era per lo più coerente con verdure e legumi. Non mangia molta carne, anche se occasionalmente mangia pesce.
Al follow-up, 5 giorni dopo la dimissione, il paziente ha riferito un miglioramento dei suoi sintomi. La sua Hb era di 9,3 g/dl e l’ematocrito del 29,7%. L’emolisi stava migliorando con bilirubina totale e LDH, e il livello di aptoglobina si è normalizzato. L’iniezione di vitamina B12 è stata ridotta a una volta alla settimana, e in seguito è stata convertita in forma orale. Le visite successive hanno mostrato la risoluzione di tutti i sintomi con il miglioramento dell’emocromo, dello studio del ferro e del livello sierico di B12.
3. Discussione
L’anemia può essere categorizzata in tre stati fisiopatologici: (1) perdita di sangue, (2) eritropoiesi difettosa e (3) distruzione degli eritrociti. I sintomi dell’anemia sono aspecifici e possono includere tachicardia, dispnea da sforzo, pallore delle unghie e delle congiuntive, affaticamento e ridotta tolleranza all’esercizio fisico.
Il nostro paziente ha presentato sintomi di crescente affaticamento e debolezza associati a dispnea da sforzo con Hb estremamente bassa che ha confermato la presenza di anemia. L’ittero coesistente con bilirubina diretta e LDH elevate, il basso livello di aptoglobina e i globuli rossi frammentati multipli notati sullo striscio periferico indicano come causa la distruzione degli eritrociti o l’anemia emolitica.
L’anemia emolitica rappresenta un gruppo di malattie diverse che possono essere divise in congenite o acquisite. Dal momento che il paziente non ha avuto storia di anemia in passato, e nessuna storia di trasfusioni, nessun sintomo precedente coerente con l’anemia o calcoli biliari, nessuna evidenza di epatosplenomegalia, è improbabile che questo sia dovuto a condizioni ereditarie nonostante abbia una sospetta storia familiare di anemia. Anche altri test di conferma riportati nella tabella 1 hanno eliminato la presenza di emoglobinopatia e carenza di G6PD. L’esame dello striscio periferico dimostrato nella Figura 1 non era una caratteristica della sferocitosi o dell’elliptocitosi. Ci sono varie cause di anemia emolitica acquisita che includono ma non si limitano all’anemia emolitica autoimmune, indotta da farmaci, microangiopatica, emoglobinuria parossistica notturna (PNH), infezioni, sostanze chimiche, carenza nutrizionale come la carenza di vitamina B12 e folati, ustioni gravi e radiazioni. A causa delle eziologie multiple, sono stati eseguiti numerosi esami per questo paziente per escludere diverse cause di anemia emolitica acquisita. La possibilità di un’anemia emolitica secondaria all’ustione grave o all’esposizione alle radiazioni è stata eliminata poiché il paziente ha negato tale storia. Il suo test di Coombs, il test dell’agglutinina a freddo, l’ANA e gli anticorpi antifosfolipidi erano negativi, il che depone contro l’anemia emolitica autoimmune. L’emolisi indotta da farmaci o legata a sostanze chimiche era anche meno probabile poiché il paziente ha riferito di aver preso solo Metamucil e non ha una storia di esposizione a sostanze chimiche. Inoltre, poiché il paziente ha riferito una recente malattia di tipo virale, sono stati eseguiti numerosi test per escludere cause infettive che sono risultati negativi (vedi tabella 1). L’anemia emolitica microangiopatica, come la porpora trombotica trombocitopenica (TTP), la sindrome emolitico-uremica (HUS) e la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), è anche meno probabile poiché il paziente ha una conta piastrinica normale, nessuna anomalia renale o neurologica, attività ADAMTS13 normale e coagulazione normale. L’emolisi intravascolare anteriore come la malattia cardiaca valvolare è stata anche esclusa poiché non ha murmure all’esame fisico e una storia precedente di malattia cardiaca. Inoltre, il CD55/59 negativo riduce il sospetto di PNH. La probabile causa dell’anemia emolitica in questo caso era dovuta alla carenza di vitamina B12, poiché la B12 nel siero era estremamente bassa e la diagnosi è stata confermata quando i livelli di omocisteina e MMA erano elevati.
Comunemente, la carenza di vitamina B12 è associata all’anemia macrocitica. Tuttavia, il volume corpuscolare medio (MCV) del paziente era normale, il che suggeriva la presenza di una concomitante anemia da carenza di ferro. L’aumento di RDW era coerente con il quadro di poikilocitosi e anisocitosi nello striscio di sangue periferico. Inoltre, il basso indice reticolocitario (<2) indica un’eritropoiesi difettosa che può essere spiegata da una grave carenza di vitamina B12 e da un’anemia da carenza di ferro. La ferritina sierica bassa, il livello di ferro e la saturazione della transferrina (TSAT) hanno confermato la diagnosi.
La carenza di vitamina B12 o cobalamina è comune nella popolazione anziana. La prevalenza nella popolazione generale è di circa il 20% nelle nazioni industrializzate, anche se può variare dal 5% all’80% a seconda della definizione e della popolazione di studio. La fonte principale di vitamina B12 è il prodotto animale come carne, latte, uova, pesce e crostacei. Alcune piante come le alghe blu-verdi contengono una grande quantità di vitamina B12, ma il composto è stato trovato inattivo nei mammiferi. Quindi, i vegetariani rigorosi hanno un rischio maggiore di sviluppare una carenza di vitamina B12.
La vitamina B12 funziona come un cofattore o coenzima che partecipa a varie reazioni biochimiche, compresa la sintesi del DNA, che promuove la normale maturazione delle cellule del sangue. Contribuisce anche alla mielinizzazione del sistema nervoso centrale così come il mantenimento della sua funzione. La carenza di vitamina B12 può portare ad anemia megaloblastica e neuropatia. La distruzione intramidollare o emolisi dei precursori dei globuli rossi fragili e anormali è il risultato di un’eritropoiesi inefficace secondaria al DNA difettoso e alla maturazione cellulare. Il quadro emolitico può assomigliare all’anemia emolitica microangiopatica. Se tale condizione persiste, può esaurire lo stoccaggio di ferro e portare ad una concomitante anemia da carenza di ferro.
L’anemia perniciosa è la causa più comune di carenza di cobalamina in tutto il mondo. Tuttavia, tra la popolazione anziana, il malassorbimento di cibo-cobalamina che è causato dalla graduale atrofia della mucosa gastrica e ipocloridria è responsabile della maggior parte dei casi. La sindrome è caratterizzata dall’incapacità di rilasciare la cobalamina dal cibo per l’assorbimento a causa della ridotta secrezione di acido gastrico, ma la cobalamina non legata può essere assorbita normalmente.
La diagnosi di carenza di vitamina B12 può essere fatta con il test iniziale del dosaggio della vitamina B12. Un livello estremamente basso (<100 pg per millilitro) è solitamente associato ad una carenza clinica. La malattia è confermata quando entrambi i livelli di MMA e omocisteina sono elevati. Sia i livelli di MMA che di omocisteina possono essere utilizzati per documentare una terapia adeguata, poiché entrambi i livelli diminuiscono con l’integrazione di vitamina B12. La carenza di folati può anche causare l’aumento dell’omocisteina nel siero, ma non dell’MMA. Pertanto, la carenza di folato coesistente dovrebbe essere ricercata in un paziente con sospetta carenza di vitamina B12.
Nel nostro paziente, dopo che le diagnosi di carenza di vitamina B12 e di anemia da carenza di ferro sono state confermate, sono state effettuate ulteriori indagini per spiegare la causa. Gli anticorpi della malattia celiaca e l’anticorpo del fattore intrinseco sono risultati negativi, il che ha ridotto la possibilità di malattia celiaca e di anemia perniciosa. Poiché il paziente non ha mai avuto una storia di dolore addominale, indigestione, sintomi di reflusso acido o uso di farmaci per la riduzione dell’acido, è meno probabile che la gastrite atrofica o l’infezione da Helicobacter pylori sia la causa che contribuisce, anche se la valutazione EGD con biopsia patologica sarebbe utile in questo caso. Il test di Schilling non è stato eseguito perché non è disponibile nella nostra istituzione. Per quanto riguarda la causa della sua carenza di ferro, l’emorragia gastrointestinale è una spiegazione meno probabile poiché il test hemoccult delle feci era negativo. È probabile che la distruzione intramidollare severa e l’emolisi degli eritrociti dall’eritropoiesi inefficace provochino l’esaurimento dell’immagazzinamento del ferro e conducano all’anemia da carenza di ferro. Anche se l’anemia da epistassi è possibile, il sanguinamento è troppo intermittente e trascurabile per consentire la carenza di ferro. Sulla base di una revisione storica approfondita, è probabile che la causa della sua carenza di vitamina B12 fosse dovuta a un’insufficienza nutrizionale. La diminuzione del ferro nella dieta può ulteriormente precipitare la sua anemia da carenza di ferro. Come discusso, poiché la sua dieta consiste principalmente di verdure e legumi, è dubbio che la carenza di folato coesista. Questa ipotesi è stata verificata dal livello normale di folati RBC. Il metabolismo dei folati e della B12 è essenzialmente legato. In assenza di vitamina B12, il folato è intrappolato come N5-metiltetraidrofolato, e quindi non può essere riutilizzato. Quindi, un paziente che ha basso folato RBC può indicare una carenza primaria di vitamina B12.
Il trattamento della carenza di cobalamina richiedeva la sostituzione della vitamina B12. La terapia orale giornaliera ad alte dosi (da 1000 a 2000 mcg al giorno) è efficace quanto la formula parenterale in diversi studi randomizzati. La terapia orale può essere utilizzata anche in pazienti con anemia perniciosa, gastrite atrofica, o una storia di chirurgia gastrica o resezione ileale. Il nostro paziente è stato inizialmente trattato con un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 insieme a un integratore di ferro e folati che ha mostrato un miglioramento significativo dei sintomi in 1 settimana. Quattro settimane dopo la dimissione, i suoi indici di Hb e dei globuli rossi continuano a migliorare con una risoluzione completa dell’emolisi. Il livello di vitamina B12 e i folati RBC si sono normalizzati. Anche lo studio del ferro e il livello di ferritina nel siero sono migliorati.
Questo caso ha mostrato la complessità della carenza di vitamina B12 in cui i clinici dovrebbero avere familiarità. Una volta confermata la diagnosi, sono necessarie ulteriori indagini per spiegare l’eziologia. La terapia per tutta la vita è necessaria in malattie come l’anemia perniciosa e le condizioni di malassorbimento. Agli individui che seguono una dieta vegetariana rigorosa si dovrebbe consigliare di prendere il supplemento come raccomandato dalle linee guida nazionali al fine di prevenire dannose sequele ematologiche e neurologiche.
Conflitto di interessi
Gli autori non hanno interessi in conflitto.