Free Press

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Presenza di neoplasia gastrica

Negli adulti, la risposta sintomatica alla terapia con ZEGERID non preclude la presenza di neoplasia gastrica. Considerare un ulteriore follow-up e test diagnostici nei pazienti adulti che hanno una risposta subottimale o una ricaduta sintomatica precoce dopo aver completato il trattamento con un inibitore della pompa protonica (PPI). Nei pazienti più anziani, considerare anche un’endoscopia.

Nefrite tubulointerstiziale acuta

La nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) è stata osservata in pazienti che assumono PPI e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI. I pazienti possono presentarsi con segni e sintomi diversi, da reazioni sintomatiche di ipersensibilità a sintomi non specifici di diminuzione della funzione renale (per esempio, malessere, nausea e anoressia). Nelle serie di casi riportati, alcuni pazienti sono stati diagnosticati sulla biopsia e in assenza di manifestazioni extra-renali (ad esempio, febbre, rash o artralgia). Interrompere ZEGERID e valutare i pazienti con sospetta TIN acuta.

Contenuto del tampone bicarbonato di sodio

Ogni capsula di ZEGERID da 20 mg e 40 mg contiene 1.100 mg (13 mEq) di bicarbonato di sodio. Il contenuto totale di sodio in ogni capsula è di 304 mg.

Ogni confezione da 20 mg e 40 mg di ZEGERID per sospensione orale contiene 1.680 mg (20 mEq) di sodio bicarbonato. Il contenuto totale di sodio in ogni confezione è di 460 mg.

La somministrazione cronica di bicarbonato con calcio o latte può causare la sindrome latte-alcalina. L’uso cronico di bicarbonato di sodio può portare ad alcalosi sistemica, e l’aumento dell’assunzione di sodio può produrre edema e aumento di peso.

Il contenuto di sodio dei prodotti ZEGERID deve essere preso in considerazione quando si somministra a pazienti che seguono una dieta povera di sodio o a quelli a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia.

Evitare ZEGERID in pazienti con sindrome di Bartter, ipokaliemia, ipocalcemia e problemi di equilibrio acido-base.

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con IPP come ZEGERID può essere associata ad un aumentato rischio di diarrea associata al Clostridium difficile, specialmente in pazienti ospedalizzati. Questa diagnosi dovrebbe essere considerata per la diarrea che non migliora.

I pazienti dovrebbero usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriata alla condizione trattata.

Frattura ossea

Diversi studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) può essere associata ad un aumento del rischio di fratture legate all’osteoporosi dell’anca, del polso o della spina dorsale. Il rischio di frattura è stato aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate, definite come dosi multiple giornaliere, e una terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti dovrebbero usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriata alla condizione da trattare. I pazienti a rischio di fratture legate all’osteoporosi devono essere gestiti secondo le linee guida di trattamento stabilite.

Lupus eritematoso cutaneo e sistemico

Lupus eritematoso cutaneo (CLE) e lupus eritematoso sistemico (SLE) sono stati riportati in pazienti che assumono PPI, incluso omeprazolo. Questi eventi si sono verificati sia come nuova insorgenza che come esacerbazione della malattia autoimmune esistente. La maggior parte dei casi di lupus eritematoso indotto da PPI erano CLE.

La forma più comune di CLE riportata nei pazienti trattati con PPI è stata la CLE subacuta (SCLE) e si è verificata da settimane ad anni dopo una terapia farmacologica continua in pazienti che vanno dai neonati agli anziani. Generalmente, i risultati istologici sono stati osservati senza coinvolgimento degli organi.

Il lupus eritematoso sistemico (SLE) è meno comunemente riportato rispetto al CLE nei pazienti che ricevono PPI. Il LES associato agli IPP è solitamente più lieve del LES non indotto da farmaci. L’insorgenza del LES si è verificata tipicamente da giorni ad anni dopo l’inizio del trattamento in pazienti che vanno dai giovani adulti agli anziani. La maggior parte dei pazienti ha presentato un’eruzione cutanea; tuttavia, sono state riportate anche artralgia e citopenia.

Evitare la somministrazione di PPI più a lungo di quanto indicato dal medico. Se si notano segni o sintomi coerenti con CLE o SLE in pazienti che ricevono ZEGERID, interrompere il farmaco e indirizzare il paziente allo specialista appropriato per una valutazione. La maggior parte dei pazienti migliora con la sospensione del solo PPI in 4-12 settimane. I test sierologici (per esempio, ANA) possono essere positivi e i risultati dei test sierologici elevati possono richiedere più tempo per essere risolti rispetto alle manifestazioni cliniche.

Interazione con Clopidogrel

Evitare l’uso concomitante di ZEGERID con clopidogrel. Clopidogrel è un prodrug. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica da parte del clopidogrel è interamente dovuta ad un metabolita attivo. Il metabolismo di clopidogrel al suo metabolita attivo può essere alterato dall’uso con farmaci concomitanti, come omeprazolo, che interferiscono con l’attività CYP2C19. L’uso concomitante di clopidogrel con 80 mg di omeprazolo riduce l’attività farmacologica del clopidogrel, anche quando somministrato a 12 ore di distanza. Quando si usa ZEGERID, considerare una terapia antiaggregante alternativa.

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Il trattamento quotidiano con qualsiasi medicinale che sopprime gli acidi per un lungo periodo di tempo (per esempio, più di 3 anni) può portare al malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causato da ipo- o acloridria. Rari rapporti di carenza di cianocobalamina che si verificano con la terapia acido-soppressiva sono stati riportati in letteratura. Questa diagnosi deve essere considerata se i sintomi clinici coerenti con la carenza di cianocobalamina sono osservati in pazienti trattati con ZEGERID.

Ipomagnesiemia

L’ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata riportata raramente in pazienti trattati con PPIs per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Gli eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell’ipomagnesiemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l’interruzione del PPI.

Per i pazienti che si prevede siano in trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (es, diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell’inizio del trattamento con PPI e periodicamente.

Interazione con erba di San Giovanni o rifampicina

I farmaci che inducono CYP2C19 o CYP3A4 (come l’erba di San Giovanni o la rifampicina) possono diminuire sostanzialmente le concentrazioni di omeprazolo. Evitare l’uso concomitante di ZEGERID con erba di San Giovanni o rifampicina.

Interazioni con le indagini per i tumori neuroendocrini

I livelli di cromogranina A (CgA) nel siero aumentano in seguito alla diminuzione dell’acidità gastrica indotta dal farmaco. L’aumento del livello di CgA può causare risultati falsamente positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I fornitori devono interrompere temporaneamente il trattamento con ZEGERID per almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguiti test seriali (ad esempio, per il monitoraggio), lo stesso laboratorio commerciale deve essere utilizzato per i test, poiché gli intervalli di riferimento tra i test possono variare.

Interazione con il metotrexato

La letteratura suggerisce che l’uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente ad alte dosi) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, portando eventualmente a tossicità del metotrexato. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi, una sospensione temporanea dell’IPP può essere considerata in alcuni pazienti.

Polipi delle ghiandole fundiche

L’uso di IPP è associato ad un rischio aumentato di polipi delle ghiandole fundiche che aumenta con l’uso a lungo termine, specialmente oltre un anno. La maggior parte degli utilizzatori di PPI che hanno sviluppato polipi della ghiandola fundica erano asintomatici e i polipi della ghiandola fundica sono stati identificati incidentalmente all’endoscopia. Usare la durata piu’ breve della terapia con PPI appropriata alla condizione trattata.

Informazioni per il paziente

Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide).

Nefrite tubulointerstiziale acuta

Avvisare il paziente di chiamare immediatamente il proprio operatore sanitario se si verificano segni e/o sintomi associati alla nefrite tubulointerstiziale acuta.

Contenuto del tampone bicarbonato di sodio

Informare i pazienti che seguono una dieta povera di sodio o i pazienti a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia del contenuto di sodio di ZEGERID capsule (304 mg per capsula) e ZEGERID per sospensione orale (460 mg per confezione).

Avvisare i pazienti che:

• l’uso cronico di bicarbonato con calcio o latte può causare la sindrome latte-alcalina
• l’uso cronico di bicarbonato di sodio può alcalosi sistemica
• l’aumento dell’assunzione di sodio può causare gonfiore e aumento di peso.

Se si verifica uno di questi casi, informare i pazienti di contattare il proprio medico.

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Avvisare il paziente di chiamare immediatamente l’operatore sanitario se si verifica una diarrea che non migliora.

Frattura ossea

Avvisare il paziente di segnalare eventuali fratture, soprattutto dell’anca, del polso o della colonna vertebrale, al proprio operatore sanitario.

Lupus eritematoso cutaneo e sistemico

Avvisare il paziente di chiamare immediatamente il proprio operatore sanitario per qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi associati al lupus eritematoso cutaneo o sistemico.

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Avvisare il paziente di riferire al proprio medico qualsiasi sintomo clinico che possa essere associato a carenza di cianocobalamina se ha ricevuto ZEGERID per più di 3 anni.

Ipomagnesiemia

Avvisare il paziente di riferire qualsiasi sintomo clinico che può essere associato a ipomagnesiemia al proprio fornitore di assistenza sanitaria, se ha ricevuto ZEGERID per almeno 3 mesi .

Interazioni farmacologiche

Avvisare i pazienti di riferire al loro fornitore di assistenza sanitaria se iniziano il trattamento con prodotti contenenti rilpivirina, clopidogrel, erba di San Giovanni o rifampicina, o se prendono metotrexato ad alte dosi.

Somministrazione

Informare i pazienti che:

• Due confezioni di 20 mg di ZEGERID per sospensione orale non sono intercambiabili con una confezione di 40 mg di ZEGERID per sospensione orale.
• Due capsule di ZEGERID da 20 mg non sono intercambiabili con una capsula di ZEGERID da 40 mg.

Somministrazione delle capsule di ZEGERID

• Istruire ai pazienti di deglutire le capsule di ZEGERID intatte con acqua. Non aprire la capsula e non somministrare con liquidi diversi dall’acqua.
• Istruire i pazienti ad assumere le capsule di ZEGERID a stomaco vuoto almeno un’ora prima di un pasto.

Somministrazione di ZEGERID per sospensione orale

• Avvisare i pazienti che ZEGERID per sospensione orale deve essere miscelato con acqua e somministrato per via orale o attraverso un tubo nasogastrico (NG)/orogastrico (OG), come descritto nella Guida alla Medicina.
• Informare i pazienti di sospendere l’alimentazione enterale circa 3 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di ZEGERID per sospensione orale.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In due studi di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti, l’omeprazolo a dosi giornaliere di 1,7, 3,4, 13,8, 44 e 140,8 mg/kg/giorno (circa da 0,4 a 34.2 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea) ha prodotto carcinoidi gastrici delle cellule ECL in modo correlato alla dose in entrambi i ratti maschi e femmine; l’incidenza di questo effetto è stata marcatamente più alta nei ratti femmina, che avevano livelli ematici più alti di omeprazolo. I carcinoidi gastrici si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, l’iperplasia delle cellule ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi, ratti femmina sono stati trattati con 13,8 mg di omeprazolo/kg/giorno (circa 3,36 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea) per un anno, poi seguiti per un altro anno senza il farmaco. Nessun carcinoide è stato visto in questi ratti. Un’aumentata incidenza di iperplasia cellulare ECL legata al trattamento è stata osservata alla fine di un anno (94% trattati contro 10% controlli). Al secondo anno la differenza tra i ratti trattati e quelli di controllo era molto più piccola (46% contro 26%) ma mostrava ancora una maggiore iperplasia nel gruppo trattato. L’adenocarcinoma gastrico è stato visto in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato visto in ratti maschi o femmine trattati per due anni. Per questo ceppo di ratto non è stato notato storicamente nessun tumore simile, ma una scoperta che coinvolge solo un tumore è difficile da interpretare. In uno studio di tossicità di 52 settimane nei ratti Sprague Dawley, astrocitomi cerebrali sono stati trovati in un piccolo numero di maschi che hanno ricevuto omeprazolo a livelli di dose di 0,4, 2 e 16 mg/kg/giorno (circa 0,1 a 3,9 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea). In questo studio non sono stati osservati astrocitomi nei ratti femmina. In uno studio di carcinogenicità di 2 anni sui ratti Sprague Dawley, non sono stati riscontrati astrocitomi nei maschi e nelle femmine alla dose elevata di 140,8 mg/kg/giorno (circa 34 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea). Uno studio di carcinogenicità sui topi di 78 settimane di omeprazolo non ha mostrato un aumento della comparsa di tumori, ma lo studio non era conclusivo. Uno studio di carcinogenicità su topi transgenici p53 (+/-) di 26 settimane non è stato positivo.

L’omeprazolo è risultato positivo agli effetti clastogenici in un test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro, in uno dei due test di micronucleo su topi in vivo e in un test di aberrazione cromosomica su cellule del midollo osseo in vivo. L’omeprazolo è risultato negativo nel test di Ames in vitro, in un test di mutazione in avanti delle cellule di linfoma del topo in vitro e in un test di danno al DNA del fegato del ratto in vivo.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, è stato osservato un aumento significativo dose-correlato di tumori carcinoidi gastrici e iperplasia delle cellule ECL in entrambi gli animali maschi e femmina. Tumori carcinoidi sono stati osservati anche in ratti sottoposti a fundectomia o a trattamento a lungo termine con altri PPI o alte dosi di antagonisti del recettore H2.

Omeprazolo a dosi orali fino a 138 mg/kg/giorno (circa 33.6 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea) non ha avuto effetti sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali nei ratti.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto dei rischi

Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZEGERID in donne in gravidanza. ZEGERID contiene omeprazolo e bicarbonato di sodio.

Omeprazolo

Non ci sono studi adeguati e ben controllati con omeprazolo in donne in gravidanza. I dati epidemiologici disponibili non riescono a dimostrare un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori o altri esiti avversi della gravidanza con l’uso di omeprazolo nel primo trimestre. Gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli hanno dato come risultato un’embrioletalità dose-dipendente a dosi di omeprazolo che erano approssimativamente da 3,4 a 34 volte una dose umana orale di 40 mg (basata su una superficie corporea per una persona di 60 kg).

Teratogenicità non è stata osservata in studi sulla riproduzione animale con la somministrazione di esomeprazolo orale (un enantiomero di omeprazolo) magnesio in ratti e conigli durante l’organogenesi con dosi circa 68 volte e 42 volte, rispettivamente, una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo (basato sulla superficie corporea per una persona di 60 kg). Cambiamenti nella morfologia ossea sono stati osservati nella prole di ratti dosati per la maggior parte della gravidanza e dell’allattamento a dosi pari o superiori a circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo. Quando la somministrazione materna è stata limitata alla sola gestazione, non ci sono stati effetti sulla morfologia ossea fisiologica nella prole a qualsiasi età (vedi Dati).

Bicarbonato di sodio

I dati disponibili sull’uso del bicarbonato di sodio nelle donne in gravidanza sono insufficienti per identificare un rischio associato al farmaco di difetti di nascita importanti o aborto spontaneo. Gli studi pubblicati sugli animali riportano che il bicarbonato di sodio somministrato a ratti, topi o conigli durante la gravidanza non ha causato effetti negativi sullo sviluppo della prole.

I rischi di fondo stimati di difetti maggiori alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non sono noti. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute va dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.

Dati

Dati umani

Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZEGERID nelle donne in gravidanza. Quattro studi epidemiologici pubblicati hanno confrontato la frequenza di anomalie congenite tra i neonati nati da donne che hanno usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza di anomalie tra i neonati di donne esposte ad antagonisti del recettore H2 o altri controlli.

Uno studio epidemiologico di coorte retrospettivo basato sulla popolazione dal registro medico svedese delle nascite, che copre circa il 99% delle gravidanze, dal 1995-99, ha riportato su 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre, e 131 esposti dopo il primo trimestre) le cui madri hanno usato omeprazolo durante la gravidanza. Il numero di neonati esposti in utero all’omeprazolo che hanno avuto una malformazione, un basso peso alla nascita, un basso punteggio Apgar o un’ospedalizzazione è stato simile al numero osservato in questa popolazione. Il numero di bambini nati con difetti del setto ventricolare e il numero di bambini nati morti era leggermente più alto nei bambini esposti all’omeprazolo rispetto al numero previsto in questa popolazione.

Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione che copre tutti i nati vivi in Danimarca dal 1996-2009 ha riportato 1.800 nati vivi le cui madri hanno usato omeprazolo durante il primo trimestre di gravidanza e 837.317 nati vivi le cui madri non hanno usato alcun PPI. Il tasso complessivo di difetti alla nascita nei bambini nati da madri con esposizione nel primo trimestre all’omeprazolo era del 2,9% e del 2,6% nei bambini nati da madri non esposte a nessun PPI durante il primo trimestre.

Uno studio retrospettivo di coorte ha riportato 689 donne incinte esposte a H2-bloccanti o omeprazolo nel primo trimestre (134 esposte all’omeprazolo) e 1.572 donne incinte non esposte a nessuno dei due nel primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazione nella prole nata da madri con esposizione nel primo trimestre a omeprazolo, un H2-bloccante o non esposte è stato rispettivamente del 3,6%, 5,5% e 4,1%.

Un piccolo studio prospettico di coorte osservazionale ha seguito 113 donne esposte a omeprazolo durante la gravidanza (89% esposizione nel primo trimestre). Il tasso riportato di malformazioni congenite maggiori era del 4% nel gruppo omeprazolo, del 2% nei controlli esposti a non teratogeni e del 2,8% nei controlli abbinati alla malattia. I tassi di aborti spontanei ed elettivi, i parti pretermine, l’età gestazionale al momento del parto e il peso medio della nascita erano simili tra i gruppi.

Diversi studi non hanno riportato effetti avversi a breve termine sul bambino quando l’omeprazolo orale o endovenoso a dose singola è stato somministrato a oltre 200 donne incinte come premedicazione per il taglio cesareo in anestesia generale.

Dati sugli animali

Omeprazolo

Studi riproduttivi condotti con omeprazolo nei ratti a dosi orali fino a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) e nei conigli a dosi fino a 69.1 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) durante l’organogenesi non hanno rivelato alcuna prova di un potenziale teratogeno dell’omeprazolo. Nei conigli, l’omeprazolo in una gamma di dosi da 6,9 a 69,1 mg/kg/giorno (circa 3,4-34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) somministrato durante l’organogenesi ha prodotto aumenti correlati alla dose di embrioletalità, riassorbimenti fetali e interruzioni della gravidanza. Nei ratti, la tossicità embrionale/fetale correlata alla dose e la tossicità dello sviluppo postnatale sono state osservate nella prole derivante da genitori trattati con omeprazolo a 13,8-138 mg/kg/giorno (circa 3.4 a 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea), somministrata prima dell’accoppiamento attraverso il periodo di allattamento.

Esomeprazolo

I dati descritti di seguito sono stati generati da studi utilizzando esomeprazolo, un enantiomero di omeprazolo. I multipli di dose dall’animale all’uomo sono basati sul presupposto di un’uguale esposizione sistemica all’esomeprazolo nell’uomo dopo la somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo.

Nessun effetto sullo sviluppo embrio-fetale è stato osservato in studi sulla riproduzione con esomeprazolo magnesio nei ratti a dosi orali fino a 280 mg/kg/giorno (circa 68 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 86 mg/kg/giorno (circa 42 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea) somministrati durante l’organogenesi.

Uno studio di tossicità per lo sviluppo pre e postnatale nei ratti con ulteriori endpoint per valutare lo sviluppo osseo è stato eseguito con esomeprazolo magnesio a dosi orali da 14 a 280 mg/kg/giorno (circa 3,4 a 68 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea). La sopravvivenza neonatale/primo postnatale (dalla nascita allo svezzamento) è stata ridotta a dosi pari o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea). Il peso corporeo e l’aumento del peso corporeo sono stati ridotti e i ritardi neurocomportamentali o di sviluppo generale nel periodo immediatamente successivo allo svezzamento sono stati evidenti a dosi pari o superiori a 69 mg/kg/giorno (circa 17 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea). Inoltre, una diminuzione della lunghezza, della larghezza e dello spessore dell’osso corticale del femore, una diminuzione dello spessore della placca di crescita tibiale e un’ipocellularità del midollo osseo da minima a lieve sono state notate a dosi di esomeprazolo magnesio uguali o superiori a 14 mg/kg/die (circa 3,4 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea). La displasia fisaria nel femore è stata osservata nella prole di ratti trattati con dosi orali di esomeprazolo magnesio a dosi uguali o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea).

Effetti sull’osso materno sono stati osservati in ratti gravidi e in allattamento in uno studio di tossicità pre e postnatale quando il magnesio esomeprazolo è stato somministrato a dosi orali da 14 a 280 mg/kg/giorno (circa 3,4 a 68 volte una dose umana orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea). Quando i ratti sono stati dosati dal 7° giorno di gestazione fino allo svezzamento al 21° giorno postnatale, è stata osservata una diminuzione statisticamente significativa del peso del femore materno fino al 14% (rispetto al trattamento con placebo) a dosi di esomeprazolo magnesio uguali o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea).

Uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti con esomeprazolo stronzio (usando dosi equimolari rispetto allo studio con esomeprazolo magnesio) ha prodotto risultati simili nelle madri e nei cuccioli come descritto sopra.

Uno studio di follow-up sulla tossicità dello sviluppo nei ratti con ulteriori punti di tempo per valutare lo sviluppo osseo dei cuccioli dal giorno postnatale 2 all’età adulta è stato eseguito con esomeprazolo magnesio a dosi orali di 280 mg/kg/giorno (circa 68 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) dove la somministrazione di esomeprazolo era dal giorno gestazionale 7 o dal giorno gestazionale 16 fino al parto. Quando la somministrazione materna è stata limitata alla sola gestazione, non ci sono stati effetti sulla morfologia ossea fisiologica nella prole a qualsiasi età.

Allattamento

Riassunto dei rischi

I dati disponibili dalla letteratura pubblicata suggeriscono che entrambi i componenti di ZEGERID, omeprazolo e bicarbonato di sodio, sono presenti nel latte umano. Non ci sono dati clinici sugli effetti dell’omeprazolo o del bicarbonato di sodio sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre di ZEGERID e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da ZEGERID o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia di ZEGERID non sono state stabilite in pazienti pediatrici.

Dati giovanili sugli animali

L’esomeprazolo, un enantiomero dell’omeprazolo, ha dimostrato di diminuire il peso corporeo, l’aumento di peso corporeo, il peso del femore, la lunghezza del femore e la crescita generale a dosi orali di circa 34-68 volte una dose umana giornaliera di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo in base alla superficie corporea in uno studio di tossicità su ratti giovanili. I multipli di dose dall’animale all’uomo sono basati sul presupposto di un’uguale esposizione sistemica all’esomeprazolo nell’uomo dopo la somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo.

Uno studio di tossicità di 28 giorni con una fase di recupero di 14 giorni è stato condotto su ratti giovani con esomeprazolo magnesio a dosi da 70 a 280 mg/kg/giorno (circa 17 a 68 volte una dose umana orale giornaliera di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea). Un aumento del numero di morti alla dose elevata di 280 mg/kg/giorno è stato osservato quando a ratti giovani è stato somministrato esomeprazolo magnesio dal 7° giorno postnatale al 35° giorno postnatale. Inoltre, dosi uguali o superiori a 140 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale giornaliera di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo su una base di superficie corporea), hanno prodotto diminuzioni correlate al trattamento del peso corporeo (circa il 14%) e dell’aumento del peso corporeo, diminuzioni del peso e della lunghezza del femore e hanno influenzato la crescita generale. Risultati comparabili descritti sopra sono stati osservati anche in questo studio con un altro sale di esomeprazolo, esomeprazolo stronzio, a dosi equimolari di esomeprazolo.

Uso geriatrico

Omeprazolo è stato somministrato a oltre 2.000 individui anziani (≥65 anni di età) in studi clinici negli Stati Uniti e in Europa. Non ci sono state differenze nella sicurezza e nell’efficacia tra gli anziani e i soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze di risposta tra gli anziani e i soggetti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Studi di farmacocinetica con omeprazolo tamponato hanno dimostrato che il tasso di eliminazione era in qualche modo diminuito negli anziani e la biodisponibilità era aumentata. La clearance plasmatica dell’omeprazolo era di 250 mL/min (circa la metà di quella dei soggetti giovani). L’emivita plasmatica era in media di un’ora, circa il doppio di quella dei soggetti sani non anziani che assumono ZEGERID. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Malattia epatica

Nei pazienti con compromissione epatica (classe A, B, o C di Child-Pugh) l’esposizione all’omeprazolo è sostanzialmente aumentata rispetto ai soggetti sani. Evitare l’uso di ZEGERID in pazienti con insufficienza epatica per il mantenimento della guarigione dell’esofagite erosiva.

Popolazione asiatica

Negli studi su soggetti sani, gli asiatici hanno avuto un’esposizione circa quattro volte maggiore rispetto ai caucasici. Evitare l’uso di ZEGERID nei pazienti asiatici per il mantenimento della guarigione dell’esofagite erosiva.