ActingEdit
DeWilde debutoval na Broadwayi v sedmi letech ve hře The Member of the Wedding. Byl prvním dětským hercem, který získal Donaldsonovu cenu, a jeho talent v následujícím roce ocenil i John Gielgud. Hrál také ve filmové verzi hry z roku 1952, kterou režíroval Fred Zinnemann.
V roce 1952 hrál deWilde ve filmu Shane jako Joey Starrett a za svůj výkon byl nominován na Oscara za nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli, čímž se stal v té době nejmladším nominovaným v soutěžní kategorii. Hlavní roli měl i ve vlastním televizním seriálu Jamie, který se vysílal v letech 1953 a 1954. Přestože byl seriál populární, byl kvůli sporu o smlouvu zrušen. V roce 1956 se objevil spolu s Walterem Brennanem, Philem Harrisem a Sidneym Poitierem v Batjacově filmové produkci o dospívání Good-bye, My Lady, adaptované podle knihy Jamese Streeta. Tento film představil americkému publiku tehdy vzácné psí plemeno basendži, afrického psa bez štěkání.
DeWildův měkký způsob řeči v jeho raných rolích připomínal spíše jižanský tah. V roce 1956 (ve 14 letech) deWilde namluvil díla klasické hudby Petr a vlk od Sergeje Prokofjeva a Průvodce mladého člověka orchestrem od Benjamina Brittena. Nahrál také četbu Huckleberryho Finna na album The Stories of Mark Twain spolu se svým spoluhráčem z filmu Good-bye, My Lady, Walterem Brennanem.
DeWilde sdílel na plátně kamarádství s Jamesem Stewartem i Audiem Murphym ve westernu Night Passage z roku 1957. V roce 1958 deWilde pokračoval ve své kariéře a zahrál si ve filmu The Missouri Traveler, kde sdílel hlavní roli s Lee Marvinem v dalším filmu o dospívání, tentokrát zasazeném do počátku 20. století. V sedmnácti letech na sebe na plátně upozornil rolí dospívajícího otce v dramatu Blue Denim z roku 1959 s Carol Lynleyovou v hlavní roli, s tehdy aktuálním tématem potratu, přestože toto slovo ve filmu nikdy nezazní. Hostoval v mnoha televizních seriálech, včetně Alcoa Theatre a populárního westernu Wagon Train. V epizodě Wagon Train z roku 1959 „The Danny Benedict Story“ si deWilde zahrál hlavní roli odcizeného, hudebně založeného syna přísného armádního plukovníka.
V roce 1961 se deWilde objevil v epizodě Alfred Hitchcock Presents „The Sorcerer’s Apprentice“. Ztvárnil Huga, mentálně postiženého mladíka, který nedokázal oddělit skutečnost od fantazie. Poté, co na karnevalu viděl kouzelníka, který přepůlil ženu, Hugo tento trik napodobí a ženu zabije tak, že ji přepůlí. Epizoda nebyla na NBC nikdy odvysílána, protože finále bylo podle televizních standardů šedesátých let považováno za „příliš hrůzné“. Epizoda byla zařazena do syndikace Alfred Hitchcock Presents a byla vydána na veřejně přístupných VHS, DVD a video on demand edicích.
Následující rok se deWilde objevil ve filmu All Fall Down po boku Warrena Beattyho a Evy Marie Saint a ve filmu Martina Ritta Hud (1963), kde hrál společně s Paulem Newmanem, Patricií Neal a Melvynem Douglasem. Ačkoli deWilde jako jediný herec v hlavní roli nebyl za film Hud nominován na Oscara, převzal trofej pro nejlepšího herce ve vedlejší roli jménem svého kolegy Melvyna Douglase (který byl v té době ve Španělsku). V témže roce se objevil v cirkusovém dramatu Jacka Palance na stanici ABC The Greatest Show on Earth.
DeWilde podepsal v roce 1964 smlouvu na dva filmy se společností Disney. Poprvé si zahrál ve filmu The Tenderfoot, třídílném komediálním westernu pro televizní pořad Walta Disneyho Báječný svět barev s Brianem Keithem. Následujícího roku natočil s Keithem film Those Calloways pro kina, kde se deWilde znovu setkal se svou hvězdou z filmu Good-bye, My Lady Walterem Brennanem. Také v roce 1965 hrál deWilde mladého důstojníka PT boat, Esn. Jere Torryho, odcizeného syna sloužícího pod svým otcem admirálem amerického námořnictva, kterého hrál John Wayne, v dramatu z druhé světové války v Pacifiku In Harm’s Way (1965).
Po roce 1965 se mnoho jeho rolí omezilo na televizní hostování. „Být malý na svůj věk a příliš hezký … v jeho prospěch jako dítě … působilo proti němu jako dospělý,“ napsala autorka Linda Ashcroftová po rozhovoru s deWildem na jednom večírku. „Mluvil o tom, že se vzdá filmů, dokud se nebude moci vrátit jako čtyřicetiletý charakterní herec“. DeWildova poslední westernová role byla rok před jeho smrtí ve spaghetti westernu Dezertér režiséra Dina De Laurentiise z roku 1971. Hrál adjutanta poručíka Fergusona, kterého potká předčasný konec. Naposledy se na plátně objevil ve filmu Wild In The Sky (1972).
MusicEdit
DeWilde doufal, že se vydá na hudební dráhu. Požádal svého přítele Grama Parsonse (pozdějšího člena skupiny Byrds a zakladatele zásadní country rockové skupiny Flying Burrito Brothers) a jeho International Submarine Band, aby ho podpořili při nahrávání. Kytarista ISB John Nuese prohlásil, že deWilde zpíval s Parsonsem harmonii lépe než kdokoli jiný kromě Emmylou Harris. Baskytarista Ian Dunlop napsal: „Vábení vydat desku Brandona silně táhlo.“
Parsons a Harrisová později společně napsali píseň „In My Hour of Darkness“, jejíž první sloka odkazuje na autonehodu, při níž deWilde zahynul.