Free Press

Léčba těžké hypertenze je často obtížná a často je zapotřebí více antihypertenziv.12 Studie naznačují, že monoterapie antihypertenzivy obecně kontroluje krevní tlak (TK) pouze u 50-60 % pacientů.3

Angiotenzin II typu 1 antagonisté receptorů jsou relativně novou skupinou antihypertenziv. U pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí bylo prokázáno, že antagonisté angiotenzinu II snižují TK stejně účinně jako inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu.4 Jejich úloha a účinnost u těžší hypertenze však nebyla řádně zhodnocena. Ačkoli několik studií prokázalo slibné výsledky s antagonisty angiotenzinu II v tomto prostředí,56 nejednalo se o placebem kontrolované studie, proto není možné mít jistotu, že pokles TK, ke kterému dochází, souvisí s aktivitou samotného léku a nesouvisí s dalšími léky, které byly následně přidány.

Kandesartan je selektivní dlouhodobě působící antagonista receptoru pro angiotenzin II typu 1. V případě, že se jedná o antagonistu angiotenzinu II typu 1, je možné, že se jedná o lék, který je v tomto případě účinný. Lék se podává perorálně jako kandesartan cilexetil, esterový proléčivý přípravek, který se během gastrointestinální absorpce rychle a úplně přeměňuje na aktivní část.7 Dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie prokázaly, že kandesartan cilexetil je účinný a dobře tolerovaný u pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí.89 Přípravek vykazuje aditivní antihypertenzní účinky v kombinaci s thiazidovým diuretikem, hydrochlorothiazidem.10

Předkládaná vícefázová studie zkoumala účinnost kandesartanu u pacientů se středně těžkou až těžkou esenciální hypertenzí, kteří buď nebyli dosud léčeni, nebo u nich předchozí léčba nevedla ke kontrole krevního tlaku. Kandesartan byl zpočátku používán samostatně; poté byl v případě potřeby přidán amlodipin a následně diuretikum. Když byl tlak kontrolován, byl příspěvek kandesartanu ke kontrole tlaku hodnocen dvojitým slepým vysazením kandesartanu.

Metody

Do této studie byli zařazeni pacienti a pacientky s dobře dokumentovanou středně těžkou až těžkou esenciální hypertenzí (diastolický tlak vsedě >100 mm Hg), kteří byli buď neléčení, nebo neuspokojivě léčení. Ze studie byly vyloučeny ženy ve fertilním věku a pacienti s maligní hypertenzí, sekundární hypertenzí, závažným srdečním, jaterním, renálním nebo cerebrovaskulárním onemocněním, inzulin dependentním diabetes mellitus nebo jiným závažným onemocněním. Protokol byl schválen místními lékařskými etickými komisemi v každém centru. Od každého pacienta byl získán informovaný písemný souhlas.

Design studie

Tato studie byla prospektivní multicentrickou studií prováděnou ve 14 centrech ve Velké Británii a 4 centrech v Izraeli. Studie se skládala ze 3 období (obrázek 1). Nejprve vhodní pacienti vstoupili do jednorázového zaslepeného náběhového období s placebem v délce až 2 týdnů. Pacienti splňující definici středně těžké až těžké hypertenze v průběhu a na konci tohoto období vstoupili do otevřeného, na odpovědi závislého, období titrace dávky v délce až 12 týdnů. Pokud DBP dosáhl ≥ 110 mm Hg kdykoli během zaváděcího období, mohl zkoušející zahájit období titrace dávky za předpokladu, že pacient dostal alespoň 3 dny léčby placebem. Pokud DBP přesáhl 115 mm Hg, bylo povinné zahájit aktivní léčbu. Dávka kandesartanu byla titrována podle individuálních odpovědí. Bylo provedeno 5 titračních kroků ve 2týdenních intervalech (obrázek 1), přičemž cílem bylo kontrolovat DBP vsedě na <95 mm Hg. Všichni pacienti zpočátku dostávali kandesartan (8 mg jednou denně). Ten byl zvýšen na 16 mg jednou denně, pokud nebylo dosaženo kontroly TK. V případě potřeby byl poté přidán amlodipin (5 mg jednou denně) a následně hydrochlorothiazid (25 mg jednou denně). Pokud byl DBP kdykoli během titračního období ≥ 110 mm Hg, pacienti postoupili do dalšího titračního stupně (za předpokladu, že absolvovali alespoň 3 dny léčby ve stanoveném dávkovacím režimu). Jakmile byl DBP kontrolován (tj. <95 mm Hg), pacienti zůstali na stejné udržovací dávce po zbytek období titrace dávky. Pacienti, jejichž DBP nebylo možné titrací dávky kontrolovat na <95 mm Hg nebo jejichž DBP se následně během udržovací léčby stal nestabilním (≥100 mm Hg), byli podle uvážení zkoušejícího buď ze studie vyřazeni, nebo jim byla podána další antihypertenziva. Za této druhé okolnosti byly všechny ostatní studijní postupy nepřerušeny a kandesartan cilexetil byl podáván kontinuálně. Tito pacienti byli označeni jako zvláštní (nebo S) skupina a jejich výsledky jsou prezentovány samostatně.

Pacienti, kteří dokončili období titrace dávky a jejichž DBP byl kontrolován na <95 mm Hg a nepřekročil 99 mm Hg během období udržovací léčby, vstoupili do 4týdenního, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období vysazení. Pacienti skupiny S vstoupili do období vysazení, pokud byl jejich DBP na konci udržovacího období ≤99 mm Hg. Pacienti byli pomocí počítačem vytvořeného kódu randomizováni tak, aby dostávali buď svou udržovací dávku kandesartanu, nebo odpovídající placebo. Současné podávání amlodipinu a hydrochlorothiazidu pokračovalo beze změny. Dodržování studijní medikace bylo kontrolováno počítáním vrácených tablet.

Měření TK

Pacienti byli hodnoceni při 2 týdenních návštěvách kliniky v průběhu celé studie. Měření tlaku bylo prováděno po nejméně 10 minutách odpočinku pacientů a bezprostředně před podáním studijní medikace; k měření byl použit validovaný poloautomatický oscilometrický přístroj OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd).11 Všechna měření u jednotlivce byla v průběhu studie prováděna z paže, u které byl při screeningu zjištěn nejvyšší DBP vsedě. Ve dvouminutových intervalech byla získána tři měření tlaku vsedě a dvě ve stoje. Jako referenční hodnota byl použit aritmetický průměr posledních 2 měření vsedě. Tepová frekvence byla měřena u pacientů v poloze vsedě a ve stoje. Kontinuální 24hodinové ambulantní monitorování tlaku (ABPM) bylo prováděno na začátku a na konci dvojitě zaslepené karenční doby pomocí validovaného přístroje AccuTracker II (Sun Tech Medical Instruments, Severní Karolína).12

Laboratorní testy

V průběhu studie byly ve vybraných obdobích získávány vzorky krve a moči. Měřenými proměnnými byly sérové elektrolyty, močovina, kreatinin, kyselina močová, glukóza, celkový cholesterol, triglyceridy a plný krevní obraz. Aktivita plazmatického reninu (PRA) a aldosteronu byla měřena radioimunoanalýzou. Všechny nežádoucí zkušenosti, které byly hlášeny pacienty nebo pozorovány zkoušejícím, byly zaznamenány bez ohledu na jejich příčinnou souvislost se studovaným léčivým přípravkem.

Statistická analýza

Data z období titrace dávky byla analyzována na bázi intent-to-treat. Údaje z období vysazování byly analyzovány na základě intent-to-treat a na základě protokolu (který zahrnoval dokončení tohoto období pacienty bez závažných porušení protokolu). Údaje ze skupiny S byly prezentovány odděleně. Všechny výsledky jsou uvedeny jako průměr±SEM.

Celková míra odpovědi na konci období vysazování dávky byla vypočtena jako podíl pacientů s DBP<95 mm Hg. Byly rovněž uvedeny změny DBP a systolického tlaku (SBP) oproti výchozí hodnotě. Obě tyto analýzy byly stratifikovány podle léčby užívané na konci tohoto období. Během dvojitě zaslepeného období vysazení byly kontinuální údaje analyzovány pomocí 2-tailed nepárového nebo párového t-testu, kde to bylo vhodné. Upravené průměrné změny DBP a SBP od výchozí hodnoty (konec dávkovacího období) do konečného bodu (poslední dostupné hodnocení) byly porovnány mezi skupinami užívajícími kandesartan cilexetil a placebo pomocí 2-way ANCOVA. Jako kovariáty byly použity léčba, centrum a výchozí hodnota TK. ANCOVA byla použita také k analýze rozdílů mezi těmito skupinami ve změně ambulantního DBP a SBP. K porovnání kategorických demografických údajů a údajů o nežádoucích příhodách byl použit χ2 test. Ke zkoumání souvislosti změn TK a PRA byla použita vícenásobná regrese. Veškerá statistická analýza byla provedena pomocí programu Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc.).

Výsledky

Do náběhového období vstoupilo celkem 216 pacientů. Třicet jedna z nich bylo na konci tohoto období vyřazeno, ve většině případů proto, že jejich DBP byl <100 mm Hg. Do období titrace dávky tedy vstoupilo 185 pacientů a dokončilo jej 162 pacientů. Dvacet šest pacientů bylo během tohoto období nebo na jeho konci vyřazeno z důvodu nežádoucích příhod (n=7), nedostatečné účinnosti (n=6, všichni ve skupině S), odvolání souhlasu (n=6), úmrtí (n=1) a jiných důvodů (n=3) nebo proto, že byli ztraceni ze sledování (n=3). Zbývajících 159 pacientů (z toho 28 pacientů skupiny S) bylo randomizováno k pokračování léčby kandesartanem cilexetilem (n=77) nebo k užívání placeba (n=82). Pět pacientů během tohoto období následně odstoupilo od léčby: Ze skupiny s kandesartanem cilexetilem odstoupili 3 pacienti (všichni z důvodu nežádoucích účinků) a 2 pacienti ze skupiny s placebem (z důvodu nedostatečné účinnosti nebo z jiných důvodů). Studii tedy dokončilo 154 pacientů (74 kandesartan cilexetil, 80 placebo). Tabulka 1 uvádí základní charakteristiky všech pacientů ve studii. Demografické charakteristiky pacientů zůstaly v každé fázi studie podobné a významně se nelišily mezi skupinami s randomizovanou vysazovací léčbou. Průměrný věk 185 pacientů (130 mužů, 55 žen), kteří zahájili období snižování dávky, byl 54,7 let. Průměrná doba trvání hypertenze byla 9,7 roku.

Analýza účinnosti

Dávkovací období

Na konci dávkovacího období bylo 31 pacientů (19,1 % ze 162 pacientů, kteří toto období dokončili) léčeno kandesartanem cilexetilem (8 mg); 25 (15.4 %) kandesartanem (16 mg); 47 (29,0 %) kandesartanem cilexetilem (16 mg) plus amlodipinem (5 mg); a 29 (17,9 %) kandesartanem cilexetilem (16 mg) plus amlodipinem (5 mg) a hydrochlorothiazidem (25 mg). Zbývajícím 30 (18,5 %) byla podávána další léčba a byli klasifikováni jako pacienti skupiny S.

Celkový průměrný DBP vsedě se v této otevřené části studie snížil o 19,8 mm Hg, ze 107,8 ± 0,4 mm Hg na počátku na 88,0 ± 0,6 mm Hg na konci období titrace dávky (obrázek 2). Celkový průměrný SBP vsedě se snížil o 32,9 mm Hg, ze 174,4±1,3 mm Hg na počátku léčby na 141,5±1,2 mm Hg. V jednotlivých podskupinách byl pozorován srovnatelný průběh. Jak u DBP, tak u SBP vykazovaly změny měření ve stoje podobný vzorec jako u měření vsedě, s mírně vyššími absolutními hodnotami.

Období vysazení

S vyloučením skupiny S bylo randomizováno 131 pacientů, kteří buď pokračovali v léčbě kandesartanem cilexetilem (n=64), nebo dostávali placebo (n=67). Na konci dvojitě zaslepeného vysazovacího období se průměrný DBP vsedě významně zvýšil (o 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) ve skupině s placebem (tabulka 2, obrázek 2). Naproti tomu ve skupině s kandesartanem cilexetilem nedošlo k žádné významné změně (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA ukázala, že rozdíl mezi léčebnými skupinami je statisticky významný (P<0,0001). Rozdíly mezi kandesartanem cilexetilem a placebem byly statisticky významné také v podskupinách pacientů léčených 8 mg kandesartanu cilexetilu a těch, kteří dostávali 16 mg kandesartanu cilexetilu plus 5 mg amlodipinu (tabulka 2). U pacientů, u nichž bylo placebo nahrazeno monoterapií kandesartanem cilexetilem (8 mg nebo 16 mg), došlo k průměrnému zvýšení DBP o 9,5 ± 1,8 mm Hg, zatímco u pacientů, kteří pokračovali v aktivní monoterapii, došlo ke zvýšení pouze o 1,3 ± 1,6 mm Hg. Průměrné změny SBP vsedě měly srovnatelný průběh jako průměrné změny DBP. Ve skupině s placebem došlo k průměrnému zvýšení SBP o 12,5±2,8 mm Hg (metoda nejmenších čtverců, P<0,0001) a ke snížení o 1,1±2,2 mm Hg ve skupině s kandesartanem cilexetilem (P=0,7104); rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný (ANCOVA, P<0,0001). Analýza populace podle protokolu, resp. zahrnutí pacientů ze skupiny S, neprokázala žádné významné rozdíly oproti analýze „intention-to-treat“, pokud jde o změny DBP a SBP.

Ambulantní monitorování krevního tlaku

ABPM bylo provedeno na začátku a na konci vysazovacího období u 106 pacientů, z nichž 86 reagovalo na titraci dávky a 20 patřilo do skupiny S.

. S vyloučením skupiny S byl průměrný výchozí 24hodinový DBP 78,8±1,1 mm Hg ve skupině s placebem (n=48) a 81,7±1,2 mm Hg ve skupině s kandesartanem cilexetilem (n=38). O čtyři týdny později nedošlo ve skupině s kandesartanem cilexetilem k žádné změně průměrného DBP ve srovnání se zvýšením o 6,4±0,92 mm Hg ve skupině s placebem (obrázek 3). Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný (P=0,0001) a zůstal takový i po zahrnutí skupiny S do analýzy. Rozdíl mezi léčbou kandesartanem cilexetilem a placebem v období vysazení byl statisticky významný také ve skupinách léčených 8 mg kandesartanu cilexetilu (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg kandesartanu cilexetilu (+7,6 mm Hg, P=0,0063) nebo trojkombinační léčbou (+7,2 mm Hg, P=0,0205) během titrace dávky. Podobný vzorec výsledků byl pozorován u změn SBP, přičemž k významně většímu zvýšení došlo u příjemců placeba než u těch, kteří pokračovali v léčbě 8 mg kandesartanu cilexetilu nebo trojité terapii (P<0,05).

PRA a aldosteron

Po 4 týdnech vysazení kandesartanu cilexetilu došlo u příjemců placeba k poklesu průměrné hodnoty PRA o 1,94 ng/ml za hodinu ve srovnání s žádnou změnou u pacientů, kteří pokračovali v léčbě kandesartanem cilexetilem (P=0,017 mezi skupinami, obrázek 2). Průměrné plazmatické hladiny aldosteronu se zvýšily ve skupině s placebem (o 68 pmol/l) a ve skupině s aktivní léčbou (o 31 pmol/l), ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný. Ve skupině s placebem byla zjištěna významná korelace mezi hladinou PRA na konci vysazení kandesartanu cilexetilu a vzestupem DBP (r=0,21, P=0,06) a SBP (r=0,29, P<0,05; obrázek 4), ke kterému došlo při vysazení kandesartanu. Při multivariační analýze byla hladina PRA na konci vysazení stále významným prediktorem vzestupu SBP v placebové skupině po úpravě na věk, pohlaví, rasu a index tělesné hmotnosti. Podobná korelace nebyla zjištěna pro změnu plazmatické hladiny aldosteronu.

Tolerance

Celkem 87 (47.0%) ze 185 pacientů zaznamenalo během období titrace dávky celkem 219 nežádoucích příhod. Nejčastěji pozorovanou nežádoucí příhodou v tomto období byla bolest hlavy, následovaná infekcí horních cest dýchacích, únavou, zvýšením plazmatické hladiny kreatinkinázy, závratěmi, letargií a kašlem. Pouze 13 nežádoucích příhod (5,9 %) bylo klasifikováno jako pravděpodobně nebo určitě související se studijní léčbou. Během dvojitě zaslepeného vysazovacího období se u 41 (25,8 %) ze 159 pacientů vyskytlo celkem 71 nežádoucích příhod. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v podílu pacientů, u kterých se nežádoucí příhody vyskytly během léčby kandesartanem cilexetilem (24 ze 77, 31,2 %) nebo placebem (17 z 82, 20,7 %; P=0,1327). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla opět bolest hlavy. Pouze 4 (5,6 %) ze 71 nežádoucích příhod byly klasifikovány jako pravděpodobně nebo určitě související se studijní léčbou. Nežádoucí příhody byly primární příčinou odstoupení 10 pacientů ze studie a sekundární příčinou odstoupení dalších 5 pacientů.

Diskuse

Předkládaná studie ukazuje, že kandesartan cilexetil je účinnou antihypertenzní monoterapií u mnoha pacientů se středně těžkou až těžkou esenciální hypertenzí. Kromě toho je tento léčivý přípravek účinný také v kombinaci buď s amlodipinem, nebo s hydrochlorothiazidem u pacientů, kteří nereagují na monoterapii.

Použití dvojitě zaslepené studie s vysazením léčby po dosažení kontroly krevního tlaku u těchto rezistentnějších pacientů se v minulosti používalo zřídka, ale má několik výhod v tom, že umožňuje posoudit účinnost jedné léčby samotné a ve spojení s další léčbou. Většina předchozích studií s titrací dávky jiných antagonistů receptoru angiotenzinu II typu 1 u středně těžké až těžké hypertenze používala nekontrolovaný otevřený design.56 Takové studie nemohou vyloučit možnost, že snížení TK může být způsobeno opakovaným měřením nebo jinými léky přidanými v rámci kombinovaných režimů. Naproti tomu tato studie byla ukončena randomizovaným, dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným obdobím vysazení, které umožnilo objektivní posouzení účinku kandesartanu cilexetilu při kontrole TK. Antihypertenzní přínos kandesartanu cilexetilu jasně ukazují údaje z období vysazení, ve kterém lék účinně udržoval kontrolu tlaku dosaženou po titraci dávky, zatímco placebo nikoli. Celkově záměna placeba za monoterapii kandesartanem cilexetilem nebo kombinovanou léčbu vedla po 4 týdnech ke statisticky významnému zvýšení průměrného DBP a SBP, zatímco u pacientů, kteří pokračovali v léčbě kandesartanem cilexetilem, k žádným významným změnám nedošlo. Nahrazení monoterapie kandesartanem cilexetilem placebem vedlo ke zvýšení DBP o 9,5 mm Hg ve srovnání se zvýšením pouze o 1,3 mm Hg u pacientů, kteří zůstali na aktivní léčbě. Nahrazení placeba kandesartanem cilexetilem v rámci kombinovaných režimů však vedlo k menšímu zvýšení. To lze vysvětlit tím, že pacienti ve skupinách s kombinovaným režimem neodpovídali dostatečně na monoterapii kandesartanem na prvním místě.13

Údaje ABPM získané v této studii podporují další důkazy naznačující, že kandesartan cilexetil má 24hodinové trvání účinku.13

Pokles PRA ve skupině, u které byl kandesartan vysazen, je opakem vzestupu PRA pozorovaného při zahájení léčby antagonistou receptoru angiotenzinu II typu 1. V případě skupiny, u které byl kandesartan vysazen, se jedná o pokles PRA, který byl pozorován při zahájení léčby. To je důsledkem inhibice negativní zpětné vazby angiotenzinu II na uvolňování reninu. Významný vztah mezi hladinou PRA po vysazení kandesartanu a zvýšením TK, ke kterému došlo při vysazení kandesartanu, podporuje koncept, že aktivita systému renin-angiotenzin je prediktivní pro antihypertenzní odpověď kandesartanu. Hladina PRA na konci vysazení byla totiž i po úpravě na věk, pohlaví, rasu a index tělesné hmotnosti stále významným prediktorem vzestupu systolického tlaku ve skupině, u níž byl kandesartan vysazen. Jedná se o první pozorování takového vztahu u relativně velkého počtu hypertoniků. Absence významné změny plazmatických hladin aldosteronu při vysazení kandesartanu se shoduje s jinými pozorováními, podle nichž se zdá, že antagonisté receptoru pro angiotenzin II typu 1 hladiny aldosteronu neovlivňují.14 Naopak inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu hladiny aldosteronu obvykle snižují.15 Vysvětlení tohoto rozdílu je nejasné, protože receptor pro angiotenzin II typu 1 v nadledvinách je vázán jeho antagonisty16 a předpokládá se, že je důležitý pro regulaci sekrece aldosteronu.

Závěrem lze říci, že kandesartan cilexetil je účinný v léčbě středně těžké až těžké esenciální hypertenze. Tento léčivý přípravek lze účinně kombinovat s blokátory kalciových kanálů a/nebo diuretiky u pacientů, jejichž hypertenze je rezistentní na monoterapii.

Příloha A1

Kromě autorů patří do britské a izraelské skupiny zkoumající kandesartan následující osoby a instituce. Z Izraele: Šmuel Oren, Univerzita Tel-Aviv, Institut preventivní kardiologie; Prof. Joseph B. Rosenfeld a Dr. G. Bott-Kanner, Univerzita Tel-Aviv, Institut klinické epidemiologie; a Prof. Reuven Zimlichman a Dr. Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, oddělení medicíny. Ze Spojeného království: Dr. Henry L. Elliott, University of Glasgow, Department of Medicine and Therapeutics; Prof. G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Department of Therapeutics and Pharmacology; Prof. Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Department of Cardiology; Dr. Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center; Dr. Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Cardiology Department; Dr. Jorg E. F. Pohl, Leicester General Hospital, Department of Medicine; Prof. Peter C. Rubin, University of Nottingham, oddělení terapie; Dr. Peter R. Jackson a Dr. Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, oddělení klinické farmakologie a terapie; Prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St Mary’s Hospital; Prof. David J. Webb, University of Edinburgh, Department of Medical Sciences; Dr. John Webster, University of Aberdeen, Department of Medicine and Therapeutics; a Prof. Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Department of Pharmacology.

Poznámky

.